阿卡替尼在激活的 B 细胞 DLBCL 中显示出早期临床疗效和安全性

　　阿卡替尼(Calquence) 在复发/难治性 (R/R) 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中的安全性与之前对该药物的研究一致。此外，根据Haematologica发表的数据，观察到的药物在该患者群体中的功效、药代动力学和药效学活性支持进一步评估。1

　　主要研究作者、MD 安德森癌症中心淋巴瘤-骨髓瘤助理教授、医学博士 Paolo Strati 在接受 Targeted OncologyTM 采访时写道：“阿卡替尼是一种安全有效的治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者亚组的药物。” .

　　DLBCL 淋巴瘤有 2 种主要亚型。第一个是生发中心 B 细胞 (GCB) DLBCL，第二个是激活的 B 细胞 (ABC) DLBCL。慢性活性 B 细胞受体 (BCR) 信号传导和 NK-kB 通路激活是由与 ABC DLBCL 相关的遗传异常引起的。布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 在 BCR 信号通路中起主要作用。

　　一项针对不可逆 BTK 抑制剂依鲁替尼 (Imbruvica) 的研究发现，ABC DLBCL 患者的缓解率 (37%) 高于 GCB DLBCL 患者 (5%)。tirabrutinib (Velexbru) 也观察到了类似的趋势，其对非 GCB DLBCL 的反应率为 35%，而在 GCB 队列中为 0。

　　一项 1 期研究 (NCT02112526) 旨在确定阿卡替尼在新发 ABC DLBCL 中的疗效。开放标签试验实际招募了 21 名参与者，预计研究完成日期为 2025 年 12 月。该研究的主要终点是阿卡替尼的安全性。次要终点包括血浆浓度下面积、最大观察到的血浆浓度、药效学和总体反应率 (ORR)。2

　　在研究期间，所有患者在重复的 28 天周期中每天两次接受阿卡替尼100 mg。重复循环直到疾病进展或不可接受的毒性。

　　为了参加研究，患者必须在 18 至 130 岁之间，经病理证实为新发 ACB DLBCL，复发或难治性疾病，以及至少 1 个可测量的疾病部位。患有严重心血管疾病、吸收不良综合征、怀孕或哺乳的患者不能参加。

　　参与者的中位年龄为 64 岁，48% 为男性，71% 为白人。67% 的 ECOG 评分为 1，超过一半(57%)在基线时患有 Ann Arbor IV 期疾病。此外，24% 的患者之前接受过自体干细胞移植。既往全身治疗的中位数为 3(范围，1-5)，81% 的患者之前接受过环磷酰胺、多柔比星 (Lipodox)、长春新碱 (Marqibo) 和泼尼松龙 (Omnipred) 加利妥昔单抗 (Rituxan) 或 (R-CHOP) )。

　　在 2017 年 10 月 20 日数据截止时，21 名参与者中有 20 名 (95%) 已停止研究。81% 的患者因疾病进展而停药，9.5% 的患者因 5 级不良事件 (AE) 而停药，4.8% 的患者因使用替代癌症疗法而停药。据报道有八人死亡;然而，没有一个被认为与研究药物有关。一名患者在数据截止时仍在接受治疗，并且自 2016 年 12 月至 2020 年 8 月的最后一次随访评估一直保持完全缓解 (CR)。

　　阿卡替尼暴露的中位持续时间为 2.3 个月(范围，0.5-22.5)，中位相对剂量强度为 98.1%(范围，6.3-100%)。需要减少两次剂量。一个是由于 2 级体位性低血压，另一个是由于强效 CYP3A 抑制剂的处方。在 3 名患者中，一剂或多剂被停药 7 天或更长时间，其中 2 名是由于 3 级腹痛，被认为与阿卡替尼 无关。

　　ORR 为 24% (n = 5)。在有反应的 5 名患者中，有 5 人达到了 CR，而 1 人达到了部分反应 (PR)。中位反应持续时间为 7.8 个月(95% 置信区间 [CI]，1.8 至未达到)。在可以进行 NanoString 亚型分析的 15 名患者中，确定了 9 种 ABC、5 种 GCB 和 1 种未分类的亚型。ABC 亚组的 ORR 为 33%，其中 22% 达到 CR。在 GCB 亚组中，1 名患者获得了 CR，并且没有报告 PR。13.7 个月后，ABC 亚组中的 1 名患者出现疾病进展。在数据截止时间为 15.9 个月时，一名患有 GCB 亚型疾病的患者仍在接受治疗。

　　根据 Kaplan-Meier 分析，中位无进展生存期为 1.9 个月(95% CI：1.8-2.7)，总生存期为 15.5 个月(95% CI，4.0-未达到)。在 21 名患者中，11 名继续接受后续治疗，至下次治疗的中位时间为 4 个月(95% CI，3.0-7.5)。

　　可获得 14 名患者的药代动力学数据。在反应者 (n = 5) 和无反应者 (n = 9) 之间观察到稳态平均最大浓度和浓度时间曲线下的面积。在整个给药间隔期间，中位稳态 BTK 目标占有率为 97% 至 99%。与临床反应无关，所有时间点的 BTK 靶标占有率 >90% 表明 acalabrutinib 的完全靶标覆盖。

　　95% 的患者经历了治疗中出现的 AE，最常见的是腹泻 (43%) 和疲劳 (43%)。29% 的患者出现 3/4 级治疗出现的 AE。76% 的患者出现治疗相关 AE，24% 的患者出现 3/4 级治疗相关 AE。在 2 名患者中观察到 3 级严重 AE、发热和 B 病毒检测阳性。

　　无房颤、高血压、肿瘤溶解综合征或≥3级出血报告。值得注意的任何级别 AE 包括 8 名 (38%) 患者的出血和 11 名 (52%) 患者的感染。

　　“阿卡替尼可以安全地与其他在 DLBCL 非 GCB 亚型中具有活性的药物联合使用，为这些患者提供无需化疗的选择，”Strati 写道。

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