威罗菲尼/考比替尼在 BRAF+ 黑色素瘤中显示出长期 OS 益处

　　威罗非尼 (Zelboraf) 和考比替尼 (Cotellic) 的组合使BRAFV600E 突变转移性黑色素瘤患者的 5 年总生存率 (OS) 接近 40%，这些患者之前未接受过 BRAF 抑制剂治疗。发表在《临床癌症研究》上的 BRIM7 试验 (NCT01271803) 的 I 期研究结果更新。1,2

　　结果显示，未接受 BRAF 抑制剂治疗的患者的中位 OS 为 31.8 个月(95% CI，24.5——不可估计)，OS 率在随访的第 4 年和第 5 年稳定在 39.2%。

　　在之前接受过威罗菲尼治疗的患者中，中位 OS 为 8.5 个月(95% CI，6.7-11.1)，在大约 3 年的随访中，OS 率稳定在 14%。

　　根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果数据，5 年 OS 结果显着高于转移性黑色素瘤患者的历史比率，2009 年至 2015 年间为 24.8%。

　　“当这项研究开始时，可​​用的治疗在四到五年内对诊断为转移性黑色素瘤的患者中只有大约 10% 产生长期益处，”加州大学医学系教授 Antoni Ribas 医学博士说。洛杉矶琼森综合癌症中心在一份新闻稿中说。“在这种联合治疗后，一部分患者在 5 年的随访期内仍然存活并且状况良好，这一事实非常显着。”

　　I 期试验的早期结果表明，87% 的BRAFV600E(突变转移性黑色素瘤)患者接受了威罗非尼/考比替尼联合治疗，并且之前未接受过 BRAF 靶向治疗，对治疗有完全或部分反应。3

　　在剂量探索、扩展期 Ib BRIM7 试验中，研究人员招募了 2 组晚期BRAFV600E 突变型黑色素瘤患者：之前未接受过 BRAF 靶向药物治疗的患者，被称为未使用过 BRAF 抑制剂的患者(n = 63)，以及一组在先前使用威罗非尼单药治疗后出现进展的患者 (n = 66)。

　　研究人员指出，BRAF 抑制剂初治队列中具有不良预后因素的患者的相对比例较低;35% 的 ECOG 体能状态为 1，70% 患有 IVc 期疾病，46% 的乳酸脱氢酶水平升高。在 vemurafenib 单药治疗队列中，相应的比率分别为 65%、82% 和 62%。

　　在剂量递增阶段，患者每天两次服用威罗非尼 720 或 960 毫克，联合每天服用 60、80 或 100 毫克的考比替尼，持续 14 天/14 天停药、21 天/7 天停药或连续治疗。选择用于剂量扩展的 2 种方案是 vemurafenib 720 和 960 mg 每天两次，cobimetinib 60 mg 每天 21 天/7 天停药。

　　主要终点是最大耐受剂量、剂量限制性毒性、耐受性、药代动力学特征以及推荐的 II 期和 III 期给药方案。次要终点是根据 RECIST v1.1 标准评估的抗肿瘤活性、反应持续时间 (DOR)、无进展生存期 (PFS) 和 OS。

　　BRAF 抑制剂初治队列的中位随访时间为 28.0 个月(范围，2.7-69.2)，之前接受过单药维罗非尼治疗的患者为 8.4 个月(范围 1.6-76.4)。

　　此外，BRAF 抑制剂-初治队列的中位 PFS 为 13.8 个月(95% CI，10.8-20.6)，而威罗菲尼单药治疗-PD 队列的中位 PFS 为 2.8 个月(95% CI，2.6-3.4)。

　　此外，BRAF 抑制剂初治和威罗菲尼单药治疗队列的最佳 ORR 分别为 87%(95% CI，77%-94%)和 15%(95% CI，8%-25%)。在未使用 BRAF 抑制剂和之前接受过单药维罗非尼治疗的队列中，中位 DOR 分别为 14.3 个月和 6.8 个月。

　　关于安全性，与治疗相关的不良事件 (AE) 与之前报告的这种药物组合相似，并且随着长期随访，AE 的频率和严重程度没有增加。然而，两个队列都报告了由于长期暴露导致的光敏反应和光化性角膜炎的增加。

　　Ribas 在新闻稿中表示，该研究的一个局限性在于，一些患者可能在接受 vemurafenib/cobimetinib 治疗后疾病进展后接受了 PD-1 抑制剂，并且可能从免疫疗法中获得了长期益处。

　　“一部分患者从这种治疗策略中获得了长期益处，这表明靶向治疗是BRAF突变型黑色素瘤患者的可行选择，”Ribas 补充道。“为了增加长期受益的患者数量，目前正在进行研究 BRAF 和 MEK 双重抑制联合 PD-1 或​​ PD-L1 阻断抗体的临床试验。”

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