艾曲波帕/艾曲泊帕的安全性怎么样

　　艾曲波帕(艾曲泊帕)的耐受性良好，在PETIT和PETIT2中，在试验期间报告的常见不良反应包括头痛，上呼吸道感染，鼻咽炎，腹泻和转氨酶。艾曲波帕带有黑框警告，因为存在严重且可能危及生命的肝毒性风险。在成人研究中，少数接受艾曲波帕的患者的丙氨酸转氨酶(ALT)浓度增加≥2×正常上限(ULN)。在RAISE随机3期试验中，间接胆红素血症在5(4%)被认为接收艾曲波帕，其中3人有Gilbert综合征患者和其中1有预先存在的肝脏疾病。药物停止后，肝功能检查和胆红素水平的所有异常均恢复正常。

　　(1)肝胆实验室异常

　　在PETIT和PETIT2中，ALT和胆红素水平均升高。总的来说，在肝胆水平的变化是温和的，没有临床后果和药物停止后完全矫正。在这2个试验中，有4.7%的患者ALT水平≥3×ULN。26%的患者在PETIT的开放标签部分和PETIT2的双盲部分中继发于肝胆实验室异常。鉴于这些结果，应在开始艾曲波帕治疗之前完成肝功能和胆红素水平测试，并应每月大约重复一次。当转氨酶水平超过3×ULN时，应停止使用该药物。

　　(2)白内障形成

　　在大鼠中进行的临床前试验表明，白内障的发展剂量超过人类预期的药物暴露量的7倍。白内障的发生与剂量和暴露时间直接相关。但是，这些发现并未在对狗的研究中得到重复，当对狗进行3倍于人类剂量的长期研究时，没有白内障发生。

　　由于来自动物模型的数据，在早期艾曲波帕研究中常规筛查了患者白内障的发生或进展。在PETIT2研究中，一名患者出现了新的白内障，另一例经历了先前存在的白内障。两个孩子也接受了糖皮质激素治疗。PETIT研究中没有患者出现新的或恶化的白内障。尽管艾曲波帕单一疗法似乎并未增加儿童白内障发展或进展的风险，但对于皮质类固醇激素大量暴露的患者，应考虑进行筛查和随访眼科检查。

　　(3)骨髓纤维化

　　当刺激巨核细胞时，它们会释放转化生长因子-β和其他促进成纤维细胞合成胶原的细胞因子。先前的研究报道了接受romiplostim治疗的大鼠中骨髓网状蛋白的形成增加。据认为，这是由于血小板生成素在骨髓中过度表达，然后由血小板生成素激动剂引起的巨核细胞刺激而发生的。这为艾曲波帕(艾曲泊帕)诱导的骨髓纤维化提供了理论机制。但是，如下所述，当患者接受艾曲波帕时任何骨髓改变均未证明具有临床意义。

　　在接受romiplostim治疗的成年患者中，适度的网状蛋白沉积以剂量依赖的方式发展，但在停药后可缓解。30例骨髓活检未作为PETIT或PETIT2的一部分进行，但在这些试验中未见指示骨髓变化的完全血细胞计数异常。艾曲波帕扩展剂量研究(EXTEND)于2006年开始，是一项最近完成的开放标签试验，该试验评估了接受艾曲波帕治疗的成人网状蛋白纤维化的慢性ITP成人患者。该试验的初步结果于2015年发布，仅2例患者显示中度至明显纤维化。一名患者退出研究后，其骨髓发现逆转。该研究的最终结果(2017年12月发布)显示了从166例接受艾曲波帕治疗长达7年的患者中收集的356份活检标本的数据。通过使用欧洲共识量表纤维化的速率度，52%的患者没有纤维化和41%提高到骨髓纤维化评分的1.只使用1名患者增加至骨髓纤维化评分为3，最大得分这个评分系统。所有患者均无症状，细胞计数无异常，包括在骨髓活检中发现纤维化的患者。

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