CDK4/6 抑制剂显示转移性 HR+ 乳腺癌的存活率

　　现在有 3 种 FDA 批准的 CDK4/6 抑制剂可供转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者选择，均显示无进展生存期 (PFS) 和客观缓解率的延长(ORR) 在一线和二线设置中。现在，他们也展示了在特定人群中总体生存率 (OS) 的改善。

　　医学博士 Payal D. Shah 说，所有 3 种 CDK4/6 抑制剂——帕博西尼(Ibrance)、瑞博西尼(Kisqali) 和玻玛西林(Verzenio)——都通过阻断 Rb 磷酸化和阻止细胞周期从 G1 期进展到 S 期来发挥作用。

　　“快进仅仅 5 年，我们有更多感兴趣的药物，包括几个新的 FDA 批准，”她说。“我们还有潜在的治疗反应和抗性生物标志物，这些生物标志物不仅限于雌激素受体、孕激素受体和 HER2。”

　　会上，宾夕法尼亚大学医院佩雷尔曼医学院的医学助理教授 Shah 讨论了转移性 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的范式转变，现在主要由 CDK4/6 的使用定义抑制剂。

　　Shah 说，所有 3 种药物都在一线 III 期试验中进行了广泛研究，并且在与抗雌激素疗法联合使用时显示出一致的 PFS 益处。

　　“当与抗雌激素治疗相结合时，CDK4/6 抑制剂显然为我们的患者提供了不仅具有统计学意义而且具有临床意义的益处，”她补充道。

　　此外，所有 3 种代理都显示出改善 OS 的趋势。在ASCO 年会上，来自 III 期 MONALEESA-7 试验的数据证实了瑞博西尼和抗雌激素治疗在先前未经治疗的绝经前和围绝经期女性中的 OS 优势。1在中位随访 42 个月时，接受联合治疗的患者中有 70.2% 存活，而单独接受抗雌激素治疗的患者存活率为 46%(HR，0.71;95% CI，0.54-0.95;P=.0097)。

　　MONALEESA-3 试验的预先计划的中期结果也显示，在氟维司群(Faslodex)中加入瑞博西尼作为一线或二线治疗 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌的绝经后妇女可显着改善 OS .2

　　Shah 说，在这些数据出现之前，CDK4/6 抑制剂是相对可互换的，决定主要基于不良事件、剂量、共付援助计划和提供者的舒适度。

　　“既然我们有瑞博西尼的数据显示对我们的一些年轻患者的 OS 有积极影响，当我们看到一位患有 HR 阳性转移性乳腺癌的绝经前或围绝经期女性时，这些数据肯定会成为讨论的焦点在诊所里，”沙阿说。“这些数据将对全国的实践模式产生什么影响还有待观察。”

　　CDK4/6 抑制剂也在内分泌治疗进展后进行了研究。尽管研究人群使跨试验比较变得困难，但每项试验都在证明添加 CDK4/6 抑制剂的益处方面存在重叠。

　　最近，来自 III 期 MONARCH 2 试验的数据显示，在先前接受过内分泌治疗的女性中，与单独使用氟维司群相比，玻玛西林和氟维司群的组合在统计上显着改善了 OS，证实了生存趋势并使其成为第一个CDK4/6 抑制剂证明对绝经前/围绝经期和绝经后妇女的 OS 益处。

　　在对 III 期 PALOMA-3 试验的分析中，帕博西尼与氟维司群联用使 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的 OS 具有临床意义的益处，这些患者在先前的内分泌治疗中已经进展或复发。5

　　Shah 表示，所有 3 种药物都可以通过它们的毒性特征来区分。例如，帕博西尼和瑞博西尼与较高的骨髓抑制率相关;帕博西尼也与中性粒细胞减少症有关，而 ribociclib 分别导致转氨酶/QT 延长。相反，玻玛西林的腹泻发生率更高。

　　尽管使用 CDK4/6 抑制剂已经看到 PFS 和现在的 OS 显着改善，但内分泌抵抗仍然是不可避免的现实。

　　鉴于大约 40% 的 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者存在PIK3CA激活突变，因此 PI3K 抑制剂取得了进展。Shah 解释说，从历史上看，这类药物受到脱靶毒性或疗效有限的限制。

　　然而，Alpelisib (Piqray) 是一种 PI3K-α 的特异性抑制剂，其开发目的是最大限度地减少脱靶毒性并最大限度地提高疗效。在 III 期 SOLAR-1 试验中，6 名具有PIK3CA突变的绝经后患者随机接受 alpelisib 和氟维司群与单独的氟维司群。大多数患者患有内脏疾病，对芳香酶抑制剂有抗药性，很少有患者之前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。

　　在中位随访 20 个月时，alpelisib 显示 PFS 显着改善，为 11.0 个月(95% CI，7.5-14.5)，而单独使用氟维司群为 5.7 个月(95% CI，3.7-7.4)，转化为 7.4 - 添加 PI3K 抑制剂后的月改善(HR，0.65;95% CI，0.50-0.85;P= .00065)。这些数据导致 FDA 于 2019 年 5 月批准该药物用于 HR 阳性、HER2 阴性癌症和PIK3CA突变的绝经后患者，该患者在基于内分泌的方案中或之后进展。

　　联合用药的安全性根据试验中较高的停药率和≥3 级高血糖、皮疹和腹泻的发生率进行分类。

　　II期BYLieve试验(NCT03056755)也在积极招募中。Shah 说，在这项试验中，研究人员将检查 alpelisib 在暴露于 CDK4/6 抑制剂时或之后发生进展的情况下的使用情况。

　　对于BRCA1/2突变的患者，无论先前是否接受过化疗，PARP 抑制剂在转移性 HER2 阴性环境中也显示出显着的活性。这在 OlympiAD 和 EMBRACA 的 III 期试验中得到了具体证明，这导致 FDA 分别批准奥拉帕尼(Lynparza)和 talazoparib(Talzenna)用于BRCA1/2突变患者。

　　该领域的其他感兴趣的领域是 AKT 抑制剂和免疫疗法。

　　“关于什么样的治疗顺序对我们的患者有意义，目前没有正确的答案，”沙阿说。“我们需要更多数据来确定答案。然而，将我们的患者转介到临床试验始终是一个潜在的选择。”

　　然而，Shah 表示，无论生殖系BRCA1/2突变如何，内分泌治疗和 CDK4/6 抑制通常被推荐用作患者的一线治疗，他也承认 PARP 抑制在一线或二线环境中的可行性对于那些有BRCA1/2突变的人。

　　她总结说，随着疾病进展，可以考虑使用阿培利司的干预、基于内分泌的替代品、临床试验和化疗

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