瑞戈非尼/纳武单抗组合将在 III 期 MSS CRC 试验中进行探索

　　在 REGONIVO 研究的令人鼓舞的 Ib 期结果之后，瑞戈非尼 (Stivarga) 和纳武单抗 (Opdivo) 的组合将在微卫星稳定 (MSS) 结直肠癌 (CRC) 患者的 III 期试验中与单独使用瑞戈非尼进行比较。1

　　在 50 名可评估患者的早期研究中，其结果已在 2019 年 ASCO 年会上公布，该组合导致 CRC 患者的总缓解率 (ORR) 为 40%(95% CI，26-55)或胃癌，其中大部分是 MSS 肿瘤。2疾病控制率 (DCR) 为 88%(95% CI，76-95)。

　　该试验将是拜耳、百时美施贵宝(BMS)和小野制药之间的临床合作协议。拜耳生产瑞戈非尼，而 BMS 开发纳武单抗;Ono 在日本、韩国和台湾开发和商业化 PD-1 抑制剂。

　　“在 REGONIVO 中看到的数据值得进一步探索在结直肠癌患者中联合使用瑞戈非尼和纳武单抗。瑞戈非尼已证明其作为三线单药治疗的有效性和积极的安全性，我们很高兴进入临床合作以评估这一点结合希望为患者带来额外的治疗益处，”拜耳制药部高级副总裁兼肿瘤学开发主管 Scott Z. Fields 医学博士在一份新闻稿中表示。

　　瑞戈非尼目前已被 FDA 批准作为二线治疗，用于治疗既往治疗后进展的晚期 CRC 患者。FDA 于 2017 年 8 月批准纳武单抗用于治疗微卫星不稳定性高或错配修复缺陷转移性 CRC 的成人和儿童患者，这些患者在用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展。

　　大约 95% 的晚期 CRC 患者患有 MSS 肿瘤，免疫疗法对这些肿瘤几乎没有作用——显示出高度未满足的医疗需求。

　　在 Ib 期 REGONIVO (EPOC1603) 试验中，评估了 3+3 设计中的剂量递增队列，以确定剂量限制性毒性 (DLT)、最大耐受剂量 (MTD) 和推荐剂量作为主要终点。在第 1 级中，瑞戈非尼每天服用 80 毫克，持续 21 天，休息 7 天，而纳武单抗每 2 周以 3 mg/kg 给药。在 2 级中，瑞戈非尼每天 120 毫克给药，持续 21 天和 7 天，而 3 级以 160 毫克每天给药瑞戈非尼，持续 21 天和 7 天。在级别 2 和级别 3 中，nivolumab 剂量以每 2 周 3 mg/kg 继续。剂量扩展队列包括 36 例 CRC 和胃癌。

　　次要终点包括 ORR、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和 DCR。

　　评估了 50 名患有晚期或转移性胃癌 (n = 25) 或 CRC (n = 25) 的患者。中位年龄为 60.5 岁，80% 的患者为男性。大多数患者的 ECOG 体能状态为 0 (98%)，70% 的患者有淋巴结转移。先前治疗的中位数为 3，其中包括血管生成抑制剂 (96%) 和 PD-1/PD-L1 抑制 (14%)。24% 的患者患有 HER2 阳性胃癌，98% 的患者患有 MSS 肿瘤，41% 的患者患有 PD-L1 阳性疾病。

　　瑞戈非尼的推荐剂量和 MTD 确定为每天 120 毫克。然而，在剂量扩展队列中，由于 20% 的患者在服用 120 毫克剂量时频繁出现 3 级皮肤毒性，瑞戈非尼的剂量减少至 80 毫克。

　　治疗的中位持续时间为 6.1 个月(范围，0.7-14.9)，21 名患者的研究治疗正在进行中。

　　按瑞戈非尼剂量细分，80 毫克、120 毫克和 160 毫克剂量的 ORR 分别为 45%、36% 和 33%。当按肿瘤类型分层时，CRC 患者的 ORR 为 36%，其中 MSS 患者的 ORR 为 33%。胃癌患者的 ORR 为 44%，所有患者均患有 MSS 肿瘤。

　　中位随访时间为 8.0 个月，数据截止日期为 2019 年 4 月 23 日，总体中位 PFS 为 6.3 个月(95% CI，3.4-9.3)。CRC 和胃癌患者的中位 PFS 分别为 6.3 个月和 5.8 个月。

　　关于安全性，100% 的患者发生了所有级别的不良事件 (AE)。≥ 20% 的患者发生的事件包括手足综合征 (70%)、高血压 (48%)、疲劳 (46%)、皮疹 (42%)、发热 (40%)、蛋白尿 (30%)、肝硬化功能障碍 (28%)、口腔粘膜炎 (22%) 和食欲下降 (22%)。≥3 级 AE 包括手足综合征 (10%)、高血压 (4%)、皮疹 (12%)、蛋白尿 (12%)、肝功能障碍 (6%)、腹泻 (2%) 和血小板计数减少(2%)。

　　该研究正在进行进一步的生物标志物分析。

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