关键试验展示了来那替尼在 HER2+ 乳腺癌中的效用

　　考虑到目前可用的预防干预措施的数量，就来那替尼 (Nerlynx) 延长辅助治疗的益处向早期 HER2 阳性乳腺癌患者提供咨询或考虑将其用于中枢神经系统转移患者可能是有益的，说米歇尔·贝莱斯，医学博士。

　　“我们知道来那替尼在扩展辅助治疗中具有价值，”Velez 说。“现在我们知道在转移环境中存在活性——尤其是在先前接受过曲妥珠单抗(赫赛汀)、帕妥珠单抗(Perjeta)和 ado-trastuzumab emtansine(T-DM1;Kadcyla)治疗的患者中。”

　　在接受OncLive采访时，圣十字医院的医学肿瘤学家 Velez 提供了对来那替尼在早期 HER2 阳性乳腺癌患者中的临床经验的看法，以及可能导致转移性环境适应症的有希望的数据.

       OncLive：来那替尼在哪里适合 HER2 阳性乳腺癌的范式？

　　Velez：来那替尼是一种高效的抗 HER2 疗法;它是一种泛 HER 抑制剂。该药物已被 FDA 批准用于 HER2 阳性乳腺癌的扩展辅助治疗几年。如今，雌激素受体 (ER) 阳性、HER2 阳性患者群体的数据更强。然而，我们相信在 ER 阴性、HER2 阳性人群中也存在一些活动信号，特别是如果您尽早开始治疗这些患者。目前，该药物适用于在延长的辅助治疗中接受基于曲妥珠单抗的治疗 1 年后。

       您能谈谈我们看到的来那替尼的疗效吗？

　　我通常与我所有的患者讨论来那替尼。我们在 ER 阳性、HER2 阳性患者群体中看到的 neratinib 最大的[获益幅度]，尤其是那些淋巴结阳性疾病的患者。那里的风险比令人印象深刻。[该药物对肿瘤较大的患者也有益]。有 4 个或更多阳性淋巴结的患者的风险比小于 0.5。我们必须考虑这些患者 [在考虑来那替尼时]。年轻患者似乎受益更多。

　　[我们不应该打折] neratinib 在 ER 阴性、HER2 阳性疾病患者中的价值，特别是如果他们在早期接受治疗。如果他们有足够多的疾病使他们处于高风险，您应该考虑在完成曲妥珠单抗辅助治疗的前 6 个月内使用来那替尼。

       哪些具体试验证明了来那替尼的益处？

　　关键研究是 III 期 ExteNET 试验。现在，我们有关于侵入性无病生存的明确 2 年和 5 年数据，其中该药物在意向治疗人群中显示出益处。来自 5 年分析的数据显示该收益得以维持。

　　最近，我们获得了转移性环境中 III 期 NALA 试验的数据。在这里，我们还看到了来那替尼与卡培他滨和拉帕替尼 (Tykerb) 组合的益处，这是一种已经存在了一段时间的方案。我们知道来那替尼具有显着的中枢神经系统 (CNS) 活性，因此我们进行了研究 [来那替尼] 的试验，其总体反应率通常超过 40%。这可不是一个小数目。三线空间通常是一个孤儿空间，在 T-DM1 后患者进展后我们不知道该怎么办。我们希望很快得到 FDA 的认可，也许会得到欧洲 EMA 的认可。

　　中枢神经系统疾病患者应考虑使用[来那替尼];它得到了美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南的认可。然而，它可能很难找到，因为它在 NCCN 指南的 CNS 部分之下，而不是在指南的乳房部分之下。有足够的数据告诉我们[在这个空间]有活动。最终，您必须查看亚组分析并了解您的患者所处的位置。在转移性环境中，如果您有 CNS 疾病患者，您已经可以使用来那替尼。希望在监管审查后我们将获得更多访问权限。

       来那替尼与市场上的其他一些抗 HER2 药物有何不同？

 　　来那替尼是一种小分子，允许更多的中枢神经系统渗透。它是一种不可逆的泛 HER 抑制剂，因此不仅针对 HER2，还针对 HER1 和 HER4;这可能有助于克服某些阻力途径。该药剂似乎与抗雌激素疗法配合良好。根据我们在 ExteNET 试验中看到的信号，来那替尼可能与抗雌激素疗法产生互补作用。来那替尼是一种口服小分子，这一事实使其非常有吸引力。

　　其他一些非常有效的药物，如曲妥珠单抗、T-DM1 和帕妥珠单抗，都是较大的分子。这些药物尚未证明其在 CNS 中的功效;这是主要的区别。来那替尼与曲妥珠单抗不同;我们在辅助治疗中进行了为期 2 年的延长曲妥珠单抗试验，但没有显示出疗效。我们也有其他 TKI 的试验，例如拉帕替尼。然而，佐剂拉帕替尼似乎没有任何效果。另一方面，来那替尼已证明其价值，并在扩展辅助治疗中显示出绝对优势。

       II 期 CONTROL 数据与 ExteNET 试验的数据相比如何？

　　在 ExteNET 试验中，3 级腹泻的发生率约为 40%。该试验不包括预防措施，因此腹泻是被动处理的，而不是主动处理。CONTROL 试验的目的是找出控制和降低腹泻严重程度的策略。已经测试了不同的武器。有仅洛哌丁胺的手臂，显示出一些功效。布地奈德和考来替泊的组合在控制 3 级腹泻方面表现出更大的改善;减少了 50% 以上。

　　现在，调查人员正在寻找一个看起来最有希望的升级机制。我们熟悉与其他药物升级的概念。对于肾细胞癌甚至肺癌中的一些 TKI，我们发现它们必须升级药物。这也将被证明是来那替尼的一种有价值的策略。在我的实践中，积极使用洛哌丁胺效果很好，但我知道我还有其他选择。升级选项可能会让我们感到舒适并消除最初几周的困难。

       是否有首选的干预策略？

　　我的首选策略是积极使用洛哌丁胺。我告诉我的患者在第一剂来那替尼时开始服用洛哌丁胺，这符合 CONTROL 试验中的 [方案]，其中患者在前 2 周每天服用 4 毫克洛哌丁胺 3 次，然后每天服用两次剩下的 6 周，直到他们完成 2 个月的治疗。

　　如果这种方法不能控制他们的腹泻，我会告诉他们在他们醒着的时候每 4 小时升级并服用 2 片，直到他们在大约 24 小时内没有排便。不要害怕将洛哌丁胺的剂量增加到每 4 小时一次，然后等到患者大约 24 小时没有排便。那时，他们可以停止洛哌丁胺并恢复用药。通常这种方法效果很好。

　　我在实践中不必使用考来替泊或布地奈德。如果患者仍然有一些问题，我会告诉他们保持药物治疗，然后我倾向于恢复相同水平的剂量。

       控制腹泻的总体临床经验如何？

　　这是我可以预测的事情;腹泻是可以预见的。腹泻往往发生在患者开始使用来那替尼后的最初几天;它通常也仅限于治疗的第一个月。一旦患者度过第一个月，他们就很少有任何其他抱怨，最终每 3 个月一次。

　　一旦他们进入每 3 个月的时间表，我通常不会听到很多抱怨。只要我能在前 4 周内控制腹泻，那通常是成功的，患者会继续完成整个 1 年的治疗。只是知道你可以预测它;腹泻会提前发生。要知道，如果您具有攻击性，就可以克服它。然后，让您的患者相信他们将能够度过最初的几周，之后就会容易得多。我们将不得不成为让我们的患者度过前 4 周治疗的教练。

       该代理的患者体验如何？

　　只要患者知道会发生什么，这对他们来说将是一种更轻松的体验。我告诉他们，我们需要从一开始就积极进取，我们不能放松警惕。患者应该知道，如果真的发生了，我们要做的就是停药，让他们康复，然后再挑战他们。我有极少数患者因为腹泻而停用来那替尼。许多患者能够在没有任何严重不良事件 (AE) 的情况下完成 12 个月的治疗。

       您的同事还应该注意哪些其他 AE？

 　　我有一些患者经历了一些轻度至中度的恶心。我见过胃肠道 AE，但在大多数情况下。我没有看到很多疲劳 [使用来那替尼]。AE 通常是恶心或腹泻。[恶心] 我会给予你通常给予的剂量，无论是昂丹司琼、丙氯拉嗪还是甲氧氯普胺——任何对患者有效的药物。然后是腹泻，积极使用洛哌丁胺，如果这不起作用，您可以随时升级止泻预防或治疗。

       使用来那替尼应采取的后续步骤是什么？

　　我们应该等待转移设置中的数据审查。希望我们能在不久的将来为我们的患者获得这种批准。此外，我们将不得不等待 CONTROL 试验的最后一个升级队列。这是一个很好的概念，它会给不习惯使用来那替尼的临床医生带来安慰。看来腹泻的发生率将非常低。与我们所有的患者讨论来那替尼对我们来说很重要。乳腺癌患者需要知道他们的选择是什么;他们应该决定是否认为来那替尼是他们愿意服用的药物——益处是 4%、5% 还是更多。

　　根据 ExteNET 的数据和亚组分析，肯定有一些患者将从来那替尼中获益最多。我们现在拥有 ado-trastuzumab emtansine(T-DM1;Kadcyla)辅助治疗的 III 期 KATHERINE 试验数据。有残留病灶的患者风险非常高;经过4.5～6个月的高效治疗后，仍有残留病灶。这些患者，即使在 T-DM1 之后，仍然处于危险之中。在用辅助 T-DM1 治疗后，他们的风险不会降至 0。您必须根据具体情况对患者进行评估，并确定哪些残留疾病患者具有高风险。

　　尽管我们在辅助 T-DM1 后没有任何数据，但您仍应考虑来那替尼。这些患者中的许多人都很年轻，并且在就诊时患有很多疾病。如果他们在高效治疗后有残留疾病，您不能假设复发风险为 0，因为事实并非如此。

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