评估维奈托克Plus Daratumumab 和地塞米松在复发/难治性 MM 中的应用

　　根据最近发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究结果，口服 BCL-2 抑制剂维奈托克治疗可在复发或难治性多发性骨髓瘤 (MM) 患者中引起深度和持久的反应，尤其是那些患有 t(11;14) 易位的患者。

　　这项 I 期研究由加拿大卡尔加里大学 Arnie Charbonneau 癌症研究所的医学博士 Nizar J. Bahlis领导，招募了 48 名复发或难治性多发性骨髓瘤患者。t(11;14) 易位患者接受了 维奈托克联合达雷妥尤单抗和地塞米松 (VenDd)，而细胞遗传学未选择的患者接受了 VenDd 加硼替佐米 (VenDVd) 治疗。两个治疗组各有24名患者。

　　接受 VenDd 的患者的中位年龄为 63 岁(范围 = 51-76)，并且接受过中位数为 2.5 线治疗(范围 = 1-8)。在该组的 24 名患者中，14 名 (58%) 患有国际分期系统 (ISS) II 或 III 期疾病。

　　在 VenDVd 组中，患者的中位年龄为 64 岁(范围 = 41-80)，并且接受过一种先前治疗的中位数(范围 = 1-3)。14 名患者 (58%) 报告了 ISS II 或 III 期疾病。

　　该研究的主要终点是扩展期剂量、安全性和总体反应率 (ORR)。次要终点包括进一步的安全性分析、无进展生存期 (PFS)、缓解持续时间 (DOR) 和可测量的残留病灶 (MRD) 阴性。

　　筛选时，对富含 CD138 的骨髓抽吸物进行 FISH 分析，以评估 t(11;14) 和已知的 MM 预后细胞遗传标记。高危细胞遗传学定义为存在 t(4;14)、t(14;16) 或 del(17p)。

　　患者最初接受维奈托克400 mg 每天一次治疗。一个周期后，在确定可接受的安全性后，11 名接受 VenDd 的患者和 9 名接受 VenDVd 的患者被纳入接受维奈托克800 mg 每天一次。

　　在前两个 28 天的 VenDd 周期中，每周使用达雷妥尤单抗。对于第 3 至第 6 周期，每两周给予一次达雷妥尤单抗，之后每四周给予一次。最初，达雷妥尤单抗是静脉注射 (IV)，但研究方案改为皮下 (SC) 达雷妥尤单抗 1,800 mg。患者每周接受 40 毫克地塞米松，低体重个体和 75 岁或以上的患者允许剂量减少至 20 毫克。对于第一剂，地塞米松静脉给药，然后静脉注射或口服给药用于后续剂量。

　　在第 1 至第 8 个周期中，VenDVd 以 21 天周期给药，然后是 28 天周期。对于前三个周期，患者接受上述达雷妥尤单抗治疗，然后在第 4 至第 8 个周期中每三周接受一次，之后每四周接受一次。在第 1-3 个周期的第 1、2、4、5、8、9、11、12 和 15 天以及第 4-8 个周期的第 1、2、4、5、8、9、11 和 12 天，患者接受 20 毫克地塞米松，然后在随后的周期中接受 40 毫克。在第1-8 个周期的第 1、4、8 和 11 天，患者接受了 1.3 mg/m2 的硼替佐米SC 或 IV。

　　VenDd 组患者的中位随访时间为 21 个月(范围 = 19-30)，接受 VenDVd 的患者的中位随访时间为 21.5 个月(范围 = 19-26)。

　　在 VenDd 组中，ORR 为 96%(所有部分反应都非常好或更好 [≥VGPR])。接受 VenDVd 治疗的患者的 ORR 为 92%，其中 79% 的患者达到 ≥VGPR(见图A)。

　　在两个治疗组中，均未达到中位 PFS。在 18 个月时，接受 VenDd 治疗的患者的 PFS 率为 90.5%(95% CI 67.0 至 97.5)，而接受 VenDd 组的患者的 PFS 率为 66.7%(95% CI 42.5 至 82.5)。两组均未达到 DOR，但接受 VenDd 治疗的患者估计 18 个月的 DOR 为 90.5%(95% CI 67.0 至 97.5)，接受 VenDVd 治疗的患者为 70%(95% CI 45.1 至 85.3)。在接受 VenDd 治疗的患者中，33% 的患者达到 MRD 阴性反应(<10-5)，而接受 VenDd 的患者为 21%(见图B)。

　　VenDVd 组中有 6 名患者中有 5 名 (83%) 有 t(11;14) 复发或难治性 MM 经历了反应，而 18 名没有 t(11;14) 的患者中有 94% (n=17) 有反应。 14)。VenDVd 组中所有四名具有高风险细胞遗传学的患者和一名在 VenDd 组中具有高风险细胞遗传学的患者都有反应。

　　VenDd 的中位研究时间为 20.9 个月(范围 = 19.2-30)，VenDd 为 20.4 个月(范围 = 6.3-25.7)。

　　接受 VenDd 和 VenDVd 治疗的患者报告的常见不良事件 (AE) 包括腹泻(分别为 63% 和 54%)和恶心(50% 和 50%)。88% 接受 VenDd 的患者和 71% 接受 VenDVd 的患者报告了≥3 级 AE。

　　VenDd 组中的 8 名患者 (33%) 和 VenDVd 组中的 6 名患者 (25%) 由于 AE 减少了 venetoclax 剂量。在 VenDd 组中，6 名患者因黑色素瘤 (n=1)、撤回同意书 (n=2)、疾病进展 (n=2) 和选择自体移植 (n=1) 而停止使用 Venetoclax 治疗。在 VenDVd 组中，12 名患者因 AE (n=3)、撤回同意 (n=2) 和疾病进展 (n=7) 停止使用 Venetoclax。

　　VenDVd 组中的一名患者在因疾病进展停止治疗三周后在临终关怀期间死于败血症。

　　“尽管 VenDd 和 VenDVd 组之间研究人群和治疗计划的差异阻止了对两个组的直接比较，但这两种组合都没有新的安全性信号，并且在 维奈托克800 mg day 中添加 daratumumab 似乎没有改变已知的安全性特征venetoclax 或 daratumumab 组合，”作者写道。

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