乐伐替尼/Pembro 组合治疗晚期未分化甲状腺癌

　　在化疗后进展的转移性未分化甲状腺癌患者中——预后较差——一种新的非化疗药物组合显示出希望。

　　在一项小型临床试验中，多激酶抑制剂乐伐替尼与免疫疗法派姆单抗的组合显示出持久的反应和令人鼓舞的存活率。

　　“我们的结果表明，乐伐替尼和帕博利珠单抗的组合对间变性甲状腺癌患者是安全有效的，并能产生包括长期缓解在内的高反应率，”作者在虚拟的第 90 届美国甲状腺协会 (ATA) 上介绍研究结果时说年度会议。

　　加州大学洛杉矶分校琼森综合癌症中心肿瘤内分泌项目医学助理教授梅丽莎 G.莱希纳 (Melissa G. Lechner) 医学博士、博士评论说，非化疗组合的新结果令人鼓舞。

　　“作为一个领域，我们应该对这些数据和治疗此类晚期甲状腺癌的创新方法充满热情，”她告诉Medscape 医学新闻。

　　“这是使用 FDA 批准的药物的良好开端，并为未来的研究奠定了基础，”她补充道。然而，她建议乐伐替尼可能不是与免疫疗法配对的最佳靶向疗法，可能还有其他药物可以更多地增加抗原表达和免疫原性。

　　在会议的另一场会议上讨论新结果时，位于奥罗拉的科罗拉多大学医学院医学和病理学教授 Bryan Haugen 医学博士也对这些发现印象深刻。

　　“这些间变性甲状腺癌患者中的一些有长期影响的巨大反应，有些是完全反应......所以这真的令人鼓舞，”他说。

　　Haugen 补充说，人们对 lenvatinib/pembrolizumab 组合的兴趣很高，据报道，MD Anderson 和 Memorial Sloan Kettering 癌症中心正在计划进行更多试验。

       预后不良的罕见癌症的小型研究结果

　　报告作者、德国哈勒大学医学博士 Christine Dierks 表示，间变性甲状腺癌仅占所有甲状腺癌的 2% 左右，但预后非常差，占甲状腺癌死亡人数的 50%。

　　即使采用肿瘤切除、放疗和化疗的多模式治疗，中位总生存率也仅为 3 至 5 个月。

　　近年来，靶向药物取得了进展。对于 25% 左右的BRAFV600E 突变肿瘤患者，BRAF/MEK 抑制剂组合的反应率很高。

　　但对于其余 75% 的未发现突变的间变性甲状腺癌患者，对任何药物治疗的反应率都很低——在 10%-20% 的范围内，Dierks 指出。

　　她报告了 ATLEP 2 期试验的结果。所有 26 名甲状腺未分化癌患者均患有 IVB 期疾病，并且主要接受过化疗/放疗和手术治疗，但均未发生BRAFV600E 突变。

　　患者接受乐伐替尼，起始剂量为 20 毫克/天，以及派姆单抗 200 毫克每 3 周静脉注射一次，持续长达 2 年。

　　总反应率 (ORR) 为 38.5%，26 名患者中有 10 名出现部分反应。

　　对前 16 名进行 2 年随访的未分化甲状腺癌患者进行的进一步中期分析显示，最佳 ORR 非常高，为 68.8%，16 名患者中有 11 名出现部分缓解。

       响应率、PFS 高于其他治疗

　　Dierks 评论说，反应率明显高于其他治疗所观察到的反应率。

　　“其他全身治疗如阿霉素单药或卡铂/紫杉醇的最佳总体反应率为 10% 至 25%……远低于我们在 2 年随访中看到的乐伐替尼/派姆单抗组合的 68%”，她告诉Medscape 医学新闻。

　　此外，总体研究人群的结果显示，3 个月时疾病稳定率为 57.6%(26 名患者中的 15 名)，疾病进展率为 3.8%(一名患者)。

　　随访至 2 年的 16 名患者的中位无进展生存期为 10 个月，中位总生存期为 11 个月，25% 的患者存活超过 2 年(16 名中的 4 名)，临床受益率为 100%。Dierks 评论说，这些发现令人印象深刻，因为在之前的研究中，“迄今为止，卡铂/紫杉醇的最佳无进展生存期为 5.4 个月”。

　　36 名患者中有 19 名 (53%) 出现 3 级和 4 级毒性，包括瘘管形成后出血 (11%)、败血症 (8.3%)、肺炎 (2.7%)、曲霉菌肺炎 (11%)、自身免疫性肝炎 ( 5.6%)、肺栓塞 (5.6%) 和其他血栓形成 (8.3%)。

　　她指出，大多数严重不良事件，包括瘘管、出血和肺栓塞，都是在乐伐替尼单药治疗试验中报告的，并且是已知的治疗并发症。

　　同样，自身免疫性肝炎是免疫检查点抑制剂派姆单抗的已知并发症。

　　Dierks 说，在研究中观察到的真菌感染是出乎意料的，但可能是由于宫颈照射、长时间使用高剂量类固醇以及乐伐替尼导致的愈合过程减少的综合作用所致。

　　她说，作为预防措施，所有患者现在都接受两性霉素 B 和 Cotrim Forte 的预防性治疗，以预防真菌感染和特定的肺炎。自从开始这些预防性治疗以来，“没有发生进一步的全身性真菌感染。”

　　Dierks 说，即使有这些不良事件的风险，非常令人鼓舞的 ORR 和其他结果“清楚地表明……这种疗法是有益的，并且通过预防措施，结果应该会有所改善”。

　　她指出，也可能有一种方法可以确定最有可能从组合中受益的患者。在7 月发表在《甲状腺》杂志上的对前八名患者的早期分析中，作者发现具有某些特征的肿瘤最有可能对治疗产生反应。

　　豪根说这很重要。“这个领域正在继续向前发展，以更好地了解谁可以从这些疗法中受益，”他说。

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