每日一次的波齐替尼在 NSCLC HER2 外显子 20 中显示出疗效

　　根据在 2021 年欧洲肿瘤内科学会大会上提交的 ZENITH20 试验结果，每日一次的波齐替尼给药对未经治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) HER2 外显子 20 突变患者显示出具有临床意义的疗效。荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学的主要作者Robin Cornelissen 博士说，88% 的患者出现肿瘤缩小。

　　EGFR 和 HER2 外显子 20 插入突变是罕见的子集，约占所有突变的 10%，在 NSCLC 中各占 2%-4%。Cornelissen在 9 月 18 日的虚拟口头报告(摘要 LBA46)中说：“对于未经治疗或先前治疗过的具有 HER2 外显子 20 突变的非小细胞肺癌，目前还没有获得批准的疗法。”而有或没有检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的化疗药物(TKI) 目前正在使用，没有一个是针对外显子 20 突变的，并且大多数小型非对照研究的历史反应率差异很大，从约 6.9%-35% 不等，中位无进展生存 (PFS) 范围为 3 至 7 个月。波齐替尼是一种有效的口服泛 HER TKI，对 EGFR 或 HER2 外显子 20 突变的 NSCLC 患者具有活性。

　　Cornelissen 提供了来自 2 期 ZENITH20 的初步安全性和有效性数据，这是一项七队列全球临床试验，特别是来自队列 4(每日给药)的初步安全性和有效性数据，其中包括 48 名 HER2 外显子 20 插入 NSCLC 患者(中位年龄，60.5 岁;女性/男性，26 /22) 每天口服波齐替尼(16 mg) 一线治疗。大多数是白人 (75%)、女性 (54%) 和不吸烟者 (69%)，东部肿瘤合作小组的表现状态为 1 (65%)。主要终点是由独立影像审查委员会使用 RECIST 1.1 标准集中评估的客观反应率。

　　所有患者都经历了与治疗相关的不良事件 (TRAE)，其中 10% 被认为是严重的，13% 被认为是永久停药。大约 83% 的患者有剂量中断，76% 的患者有剂量减少。最常见的不良事件是腹泻(任何级别，83%;3 级，15%)、皮疹(任何级别，69%;3 级，35%)、口腔炎/粘膜炎症(任何级别，81%;3 21%)和甲沟炎(任何级别，46%;3 级 8%)。2 名患者 (4%) 发生肺炎，其中 1 名 3 级 (2%)。没有报告 4/5 级 TRAE。

　　Cornelissen 说，44 名患者 (92%) 的停药归因于死亡 (5/10%)、疾病进展 (30/63%)、不良事件 (1/2%) 和其他 (8/17%)， 4 名患者 (8%) 正在进行治疗。

　　ORR 主要终点的发生率为 43.8%(n = 21)(95% 置信区间，29.5%-58.8%)。在 42/48 名患者 (88%) 中观察到肿瘤减少，中位减少 35%。报告了 1 例完全缓解 (2.1%)，20 例部分缓解 (41.7%)，15 例疾病稳定 (31.3%)，7 例疾病进展 (14.6%)，5 例 (10.4%) 无法评估。疾病控制率为75.0%。

　　在次要终点中，中位反应持续时间 (DoR) 为 5.4 个月(范围，2.8 至 >19.1)，42% 的患者反应持续时间大于 6 个月，24% 大于 12 个月。中位 PFS 为 5.6 个月(范围，0 至 >20.2)，42% 的无进展生存期大于 6 个月，26% 的无进展生存期大于 12 个月。

　　Cornelissen 总结道：“Poziotinib 对 [每日] 给药显示出对初治非小细胞肺癌 HER2 外显子 20 突变具有临床意义的疗效。”他补充说，毒性特征是可控的，并且与之前的 poziotinib 研究和其他第二代 EGFR TKI 一致。

　　Cornelissen 指出，在第 5 组(每天 8 毫克，每天两次)中期分析中观察到耐受性和抗肿瘤活性得到改善，并表示第 4 组正在接受以 8 毫克每天两次给药的患者。

　　新加坡国家癌症中心ESMO 指定的讨论者Daniel SW Tan 博士观察到，HER2 突变占 NSCLC 的 1.7%-2.2%，与 EGFR 突变具有高序列同源性。他指出，虽然 HER2 抗体药物偶联物和 TKI 已在其他癌症类型(例如，乳腺癌、胃癌)中获得批准，但目前没有 HER2 疗法被批准用于 NSCLC。回顾 ZENITH20 研究结果(风险比，43.8%;DoR，5.4 个月;PFS，5.6 个月)，Tan 表示，poziotinib 是 HER2 突变 NSCLC 的活性药物。“我仍然担心的一个问题是需要进一步评估以确定最佳剂量的安全性，”他说。

　　他补充说，需要探索潜在的组合，以提高响应的持久性。“在我们能够正确地描述这一点和其他重要方面(如 CNS 活动)之前，我们需要谨慎地过渡到前线环境。此外，我们确实需要适当考虑提高 HER2 检测率的策略，以扩展临床经验。这证明了在 NSCLC 中进行广泛的前期下一代测序测试的重要性。”

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