布加替尼在 ALK+ NSCLC 中引起下一代 TKI 后的反应

　　根据在 ASCO 年会上公布的初步 II 期结果，布加替尼(Alunbrig)在接受另一种下一代 ALK TKI 治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中显示出有希望的缓解率。1

　　单臂研究结果显示，ALK TKI 与 40% 的 ORR(95% CI，19%-62%)和 6.4 个月的中位无进展生存期(PFS)相关(95% CI，4.6-不可评估 [NE])。

　　“布加替尼在下一代 ALK TKI 之后具有临床相关活性，”主要研究作者、杜克癌症研究所医学教授 Thomas E. Stinchcombe 医学博士在数据海报展示中说。

　　此前，布加替尼在转移性ALK阳性 NSCLC患者中表现出显着益处，并于 2017 年首次获批用于治疗第一代 ALK TKI克唑替尼(Xalkori) 进展或不耐受的患者。2在ALK重排的初治患者中也观察到了布加替尼的疗效证据。3

　　II 期试验的研究人员确定了布加替尼对下一代 ALK TKI 出现疾病进展的患者的疗效。根据 FDA 批准的测试，具有IIIB 或 IV 期ALK阳性 NSCLC 且 ECOG 体能状态为 0 至 2 的患者有资格入组。

　　在这项研究中，患者每天接受 90 毫克的剂量治疗，持续 7 天，然后将剂量增加到每天 180 毫克。使用 RECIST 1.1 标准每 2 个周期(每个 28 天)评估一次疾病。布加替尼治疗一直持续到疾病进展、出现不可接受的毒性或同意撤回。

　　该试验的主要终点是 ORR，次要终点包括 PFS、缓解持续时间、颅内和颅外 PFS 以及总生存期 (OS)。还将进行探索性分析，重点关注循环肿瘤 DNA 检测到的ALK突变的存在与否，以及它们对 ORR 和 PFS 的影响。

　　根据纳入 Simon 2 阶段设计的研究设计，≥20% 的反应率将被认为值得进一步调查，而 ORR ≤5% 将被视为不值得。如果 20 名患者中有≥2 名患者在试验的第一阶段获得缓解，则研究将进入第二阶段并再招募 20 名患者。

　　22 名患者在 2017 年 3 月至 2018 年 11 月期间在美国 4 个学术中心参加了第一阶段的试验，但只有 20 名患者符合治疗条件。患者的中位年龄为 55.5 岁(范围 32-71)，60% 为男性。所有患者都有腺癌组织学，55% 的患者在基线时有脑转移。

　　既往全身治疗的中位数为 3(范围，1-6)，35% 的患者接受了≥4 个既往方案。之前的 ALK TKI 包括 75% 的患者使用克唑替尼，80% 使用艾乐替尼 (Alecensa)，30% 使用色瑞替尼 (Zykadia)，15% 使用研究药物。40% 的患者还曾接受过全脑放射治疗或立体定向放射外科手术。

　　最常见的患者 (90%) 有中枢神经系统 (CNS) 以外的既往疾病进展，但 30% 的患者既有 CNS 疾病进展，也有 CNS 外疾病进展。

　　此外，脑转移患者(n = 11)的中位 PFS 为 7.8 个月(95% CI，5.4-9.2)，无脑转移患者的中位 PFS 为 10.1 个月(95% CI，3.8-NE)。在数据截止时无法评估中位 OS。

　　关于安全性，≥3 级治疗相关不良事件包括 2 例肺炎和 1 例低氧性呼吸衰竭、急性肾衰竭、4 级败血症、头痛、高血压和 4 级肌酸磷酸激酶升高。研究作者指出，一名患者在 1 次临床事件中经历了肺炎、低氧性呼吸衰竭、急性肾功能衰竭和败血症。

　　研究人员补充说，第二阶段试验的招募正在进行中，探索性分析目前正在进行中。此后，该试验扩大到包括额外的患者队列，以测试布加替尼 在一线艾乐替尼治疗后出现疾病进展的患者(队列 B，40 名患者)中的疗效，以及将布加替尼的剂量增加至每天 240 毫克的药物治疗后出现进展的患者。 180 毫克剂量且具有可接受的毒性(队列 C，40 名患者)。

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