用于 RAS-/TP53-突变的转移性结直肠癌的 Adavosertib 降低了进展和死亡的风险

　　患者的TP53- /RAS以下一线化疗-mutant转移性结直肠癌(mCRC的)，adavosertib导致疾病进展或死亡的风险降低65%，当与主动监测相比，根据第2阶段FOCUS4的结果-C 试验 (EUDRACT 2012-005111-12) 在 2021 年 ESMO 大会上提出。1

　　结果，这也被刊登在临床肿瘤学杂志，2表明，中位无进展生存期(PFS)中的溶液几乎与adavosertib一倍，3.61个月1.87个月主动监测(HR，0.35比较; 95%CI， 0.18-0.68;P= .0022)，具有统计学意义并达到研究的主要终点。还发现该代理具有良好的耐受性，主要研究作者 Jenny F. Seligmann，MBChB，MRCP，博士在会议期间的虚拟演示中解释说。

　　“FOCUS 4 [队列 C] 达到了其主要终点，即在诱导化疗后，adavosertib 与主动监测相比，在RAS- /TP53-突变mCRC 中改善了 PFS，”利兹大学的顾问医学肿瘤学家 Seligmann 说， 英国。在RAS- /TP53-mutant生物标志物群是一个相当大的群体，预后较差适度和有限的治疗选择。由于这些原因，我们认为未来在转移性 CRC 中使用 adavosertib 进行临床开发是有必要的。”

　　靶向 DNA 损伤修复 (DDR) 途径的药物作为单一药物用于肿瘤中时已显示出成功，这些药物在该途径中发生改变，导致合成致死;Seligmann 补充说，这在BRCA突变癌症中的PARP 抑制剂中最为明显。

　　Wee1 在细胞周期进程和基因组稳定性中起着核心作用;它也是 G2/M 和 Intra-S 检查点的关键调节器。通过抑制 Wee2，会出现 dNTP 短缺和 DNA 复制压力，以及累积的 DNA 损伤和计划外和不适当的有丝分裂进入。此外，RAS- 和TP53-突变肿瘤具有 G1/S 检查点失败以及对 S 内和 G2/M 检查点的依赖;它们在 S 期也有复制压力。

　　对于 2 期试验，研究人员假设口服和高选择性小分子 Wee1 抑制剂 adavosertib 可能导致合成致死，检查点控制失败和 dNTP 短缺，这将进一步增加 DNA 复制压力，并最终增加细胞死亡。

　　FOCUS4 是一个分子分层试验项目，由生物标志物驱动的队列招募 mCRC 患者，根据他们的分子异常接受新疗法。患者在一线化疗之前或期间登记，然后通过下一代测序分析肿瘤组织进行分子谱分析。

　　如果患者在化疗 16 周后病情稳定或有反应，则符合随机化的条件。随机化选择由患者的分子特征指导。

　　该试验包括BRAF突变体(队列 A)、PIK3CA突变体(队列 B)、RAS- 加TP53 突变体(队列 C)、所有野生型(队列 D)和非分层肿瘤(队列 N) .

　　在队列 C 中，同时具有RAS和TP53突变且 ECOG 体能状态为 0 或 1 的mCRC 患者以2:1 的比例随机接受主动监测(n = 25)或接受 250 mg 的口服 adavosertib(n = 44)前 21 名患者或随后 23 名患者在第 1 至 5 天和第 8 至 12 天每 21 天服用 300 毫克。如果出现疾病进展或毒性，两组患者均重新开始一线化疗。

　　招聘时间为2017年4月至2020年3月;但是，由于 COVID-19，这被暂停。塞利格曼指出，独立数据监测委员会后来审查了可用数据，并得出结论认为不需要额外招聘，因此在 2020 年 10 月结束了应计。

　　试验的主要终点是 PFS;次要终点包括总生存期 (OS)、毒性和肿瘤反应。分层因素包括原发肿瘤位置、体能状态、基线疾病评估、转移部位数量和一线治疗类型。

　　总体而言，参与者的中位年龄为 61 岁，65% 为男性;67.5% 的患者以左侧肿瘤为原发灶，大多数患者(70%)至少有 2 个转移部位。一线化疗后，56.2% 的患者对治疗达到完全或部分反应，其中包括 FOLFOX/CAPOX (55.5%)、FOLFIRI (32%)、FOLFOXIRI (9.5%) 或其他 (3%)。

　　其他数据显示，adavosertib 的中位 OS 为 13.1 个月，主动监测为 11.3 个月，未发现具有统计学意义(HR，0.86;95% CI，0.46-1.62;P= .65)。然而，Seligmann 指出，这些数据还不成熟，并且队列 C 无法检测 OS 的差异。

　　除了右侧肿瘤患者(n = 22;HR，1.02;95% CI，0.41-2.56)之外，在预先指定的亚组中观察到了阿达沃替布的 PFS 获益。在左侧肿瘤 (n = 47) 中，adavosertib 的 PFS 差异具有统计学意义(HR，0.24;95% CI，0.51)，两组之间的相互作用P值为 0.043。

　　“虽然这些结果具有启发性，但我们认为它们是探索性的，正在进行的转化工作将调查这些有趣结果的可能机制解释，”塞利格曼说。

　　关于安全性，adavosertib 报告的大多数不良反应 (AE) 为 1 级或 2 级;超过 5% 的 200 毫克剂量患者发生的 3 级或更高 AE 是疲劳 (9%)。在 300 毫克剂量下，3 级或更高的 AE(≥5%)包括腹泻(14%)、疲劳(14%)和恶心(5%)。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多Adavosertib详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08