乳腺癌的新疗法可能会降低毒性，提高反应率

　　乳腺癌领域的临床试验一直专注于具有高反应率和更少副作用的治疗方案，这可能会改变乳腺癌治疗的格局。

　　在第 12 届年度联合力量对抗遗传性癌症会议上，加利福尼亚州斯坦福大学医学院医学副教授兼斯坦福癌症研究所乳腺癌项目主任梅琳达·泰利博士讨论了癌症亚型治疗的最新数据，包括早期 BRCA1/2 乳腺癌、三阴性乳腺癌和晚期乳腺癌。

       早期 BRCA1/2 相关乳腺癌中的 PARP 抑制剂

　　最近有数据显示，在标准护理治疗(包括手术、化疗、激素治疗或放射治疗)后，在 BRCA1/2 突变、早期 HER2 阴性乳腺癌患者中使用 Lynparza(奥拉帕利)疾病复发的高风险。在OlympiA 3 期试验中，中位随访 2.5 年后，接受这种 PARP 抑制剂治疗的患者的侵袭性无病生存率、其他新发癌症和全因死亡降低了 42%。

　　Telli 评论说，这些结果有几个含义。

　　“首先，根据这些结果，我们确实预计(奥拉帕利)将被批准用于该适应症。但可以肯定的是，我们将需要扩大我们对早期乳腺癌 BRCA1/2 的检测，以更好地确定哪些患者将从这种治疗中受益。当然，这很复杂。我们需要改变我们的测试指南，并解决保险或付款人保险方面的问题。”

　　最近对乔治亚州和加利福尼亚州 2013 年至 2017 年新诊断的乳腺癌患者的分析表明，大约四分之一的患者接受了基因检测。特别是，一些患者仅接受 BRCA1/2 检测，而其他患者接受多基因检测。

　　最近在肿瘤学会议 NEOTALA 上还介绍了一项 2 期试验，该会议重点关注另一种 PARP 抑制剂 他拉唑帕尼(talazoparib)，用于在接受乳房手术前治疗胚系 BRCA1/2 突变阳性、HER2 阴性乳腺癌患者.在手术前接受 Talzenna 治疗的患者中，近 50% 对治疗有完全反应(所有癌症迹象消失)

　　“这与我们通常在联合化疗中看到的具有 BRCA1/2 突变的三阴性乳腺癌的完全反应率类型差不多，所以我认为这确实是具有启发性的数据，”Telli 说。

　　尽管 NEOTALA 是一项涉及 61 名患者的小型试验，“希望这些方法将继续得到研究，看看这是否可以成为未来更多患者的一种选择，一种无化疗的治疗方案，”她补充道。

       三阴性乳腺癌的免疫治疗

　　据介绍，免疫检查点抑制剂包括 PD-1 和 PD-L1 靶向抗体。特别是，PD-1 是 T 细胞上的一种受体，当它与在肿瘤或肿瘤微环境中表达的 PD-L1 结合时会抑制 T 细胞的杀伤。

　　“(PD-L1)基本上关闭了 T 细胞，”特利说。“T 细胞无法进入并攻击癌细胞。这些药物试图做的只是结合干扰 PD-1 和 PD-L1 的结合，这样 T 细胞就可以自由行动并发挥效应器的功能。”

　　在三阴性乳腺癌中评估这一点的最大研究之一是第3 期 Keynote 355 研究，该研究将 Keytruda(派姆单抗)加化疗与安慰剂和化疗进行了比较。数据表明，添加 Keytruda 可改善无进展生存期(治疗后癌症患者与疾病共存而不恶化的时间)。

　　“这种无进展生存期有四个月的改善，”Telli 说。“这导致FDA于去年 11 月加速批准PD-L1 阳性转移性三阴性乳腺癌。”

　　这项研究的最新数据还表明，将 Keytruda 加入化疗可提高总体生存率(开始癌症治疗后仍然存活的患者百分比)，估计改善了七个月。

　　“这些数据确实有助于将加速批准转变为完全批准，再次用于 PD-L1 阳性转移性三阴性乳腺癌的一线治疗，”Telli 补充道。

　　另一项 3 期试验——Keynote-522——评估了在手术前将 Keytruda 添加到标准化疗中是否可以改善 2 期或 3 期三阴性乳腺癌患者的预后。值得注意的是，该试验中的患者无论其 PD-L1 状态如何都被纳入。在手术时，与接受安慰剂化疗的患者相比，接受 Keytruda 化疗的患者获得了完全缓解(64.8% 对 51.2%)。Keynote-522 试验的最新数据表明，与化疗和安慰剂相比，将 Keytruda 加入化疗确实提高了无事件生存率(84.5% 对 76.8%;差异为 8.1%)。这些发现导致FDA 首次批准一种用于治疗早期三阴性乳腺癌的免疫治疗药物。

　　此外，Keynote-522 试验的结果表明，与接受安慰剂化疗的患者相比，接受 Keytruda 化疗的患者在手术前接受化疗的患者的远处进展或远处无复发生存率更高(87% 对 80.7%)。根据介绍，Keytruda 化疗组确实发生了一些免疫介导的副作用，其中一些与典型的化疗不同。这些包括甲状腺水平高或低、皮肤反应、肾上腺功能不全、肺部炎症、肠道炎症或肝脏炎症。

　　“幸运的是，其中一些事件并不常见，但与单独的化疗相比，当(Keytruda)给予时，我们肯定会看到更多这些类型的副作用，”特利说。“随着我们开始在早期阶段越来越多地使用这种药物，我们必须非常注意这些副作用，以便患者能够从药物中获益，但不会处于有风险的位置非常严重的毒性，因此(重要的是)监测、注意副作用并在出现更严重的副作用时立即治疗和停药。”

       晚期乳腺癌中的新抗体-药物偶联物

　　一种在研究领域引起广泛关注的抗体药物偶联物是 Enhertu(曲妥珠单抗 deruxtecan)，它针对 HER2。Enhertu 在一项针对接受过大量预处理的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的早期研究中进行了评估。由于 Enhertu 在这些患者中显示出积极的活性，该研究的结果导致 FDA 批准了 HER2 阳性转移性乳腺癌。

　　该类别中的另一种药物 Trodelvy(sacituzumab govitecan)可识别一种称为 TROP-2 的蛋白质，该蛋白质存在于包括乳腺癌在内的许多实体瘤中。在3 期 ASCENT 试验中，研究人员发现，与单独化疗相比，Trodelvy 提高了无脑转移的无进展生存期、无脑转移患者的总生存期和所有患者的无进展生存期。

　　“我们在研究中看到的是，这种情况下的(Trodelvy)确实优于标准化疗，”Telli 说。她补充说，ASCENT 试验的结果导致 FDA 全面批准转移性三阴性乳腺癌。

　　Trodelvy 发生的一些副作用包括白细胞计数低和一些胃肠道副作用，如恶心和腹泻。

　　“这种药物有更多类似化疗的副作用，但它是一种活性药物，正在早期治疗三阴性乳腺癌的其他研究中进行评估，”Telli 补充道。

　　最近，3 期 DESTINY-Breast03 试验在 HER2 阳性转移性乳腺癌患者中比较了 Enhertu 和 Kadcyla(曲妥珠单抗 emtansine)。Enhertu 的表现优于 Kadcyla，后者一直是 HER2 阳性转移性乳腺癌二线治疗的标准治疗。特别是，与 Kadcyla 相比，分配 Enhertu 的患者的无进展生存期有所改善，分配 Enhertu 的患者中有近 80% 对治疗有反应(定义为肿瘤大小减少 30% 或更多)，而在那些患者中估计为 34%用 Kadcyla 治疗。此外，Enhertu 组有 16% 的患者对治疗有完全反应，而 Kadcyla 组的这一比例接近 9%。

　　值得注意的是，在 DESTINY-Breast03 试验中接受 Enhertu 治疗的患者肺部炎症的风险估计为 11%，尽管这些事件中的大多数属于较低级别。

　　“令人欣慰的是，我们在这次试验中没有看到任何更严重的高级别事件，”Telli 总结道。“这无疑导致了 HER2 阳性转移性乳腺癌的护理标准发生了变化。”

　　最近一些评估 datopotamab deruxtecan 的早期数据表明，它在三阴性乳腺癌中具有活性，并且副作用可能比 Trodelvy 少。目前将启动两项大型研究，将在转移性三阴性乳腺癌患者和激素受体阳性、HER2 阴性乳腺癌患者中进行观察。

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