关于维持治疗，卵巢癌患者应该知道什么

　　当患者被诊断出患有卵巢癌时，他们的初始治疗通常包括手术和化疗的组合，之后大部分进入缓解期。

　　“那么问题来了，我们应该考虑维持治疗吗?”华盛顿大学妇科肿瘤学家 Kathryn Pennington 博士在第 12 届抗遗传癌症联合力量年度会议上的演讲中说。

       了解维持治疗的目标

　　维持治疗是患者在完成化疗后接受的治疗。它旨在降低癌症复发的机会或延迟其复发。目标是继续或“维持”——其同名——先前治疗的成功结果。

　　患者在一线化疗后接受维持治疗，可显着延缓癌症复发时间，避免二线化疗的需要。如果他们在维持治疗后确实复发，如果患者反应良好，可以在二线化疗后继续维持治疗。

       维持治疗选择和最近的批准

　　Pennington 解释说，美国食品和药物管理局 (FDA) 已经批准了几种可用的维持治疗方案，用于治疗上皮性卵巢癌。

　　对于前期维持——一线化疗后给予患者的维持治疗——任何患者都可以接受阿瓦斯汀(贝伐单抗)。对于复发后的维持治疗，患者可以接受 PARP 抑制剂，如 奥拉帕利(olaparib)、尼拉帕利 (niraparib) 或鲁卡帕利(rucaparib)，或者他们可以获得阿瓦斯汀。

　　然而，Pennington 说，FDA 最近还批准了其他几种 PARP 抑制剂选择用于前期维持，这导致了临床实践的变化，特别是在 BRCA1 和 BRCA2 突变的患者中。

　　在 SOLO-1 试验中，处于缓解期或对一线化疗反应良好的 BRCA1 和 BRCA 2 突变患者接受奥拉帕利作为维持治疗两年。“这项研究的结果是戏剧性的，”彭宁顿强调。

　　试验中 70% 的患者癌症进展或死亡的风险较低。如果他们的癌症确实复发，与接受安慰剂的患者相比，服用奥拉帕利的患者需要多 40 个月的时间才能复发。该数据导致FDA 于 2018 年 12 月批准。

　　在另一项名为 PRIMA 试验的试验中，有和没有 BRCA 突变的患者在一线治疗后接受尼拉帕利作为维持治疗三年。尽管差异不如奥拉帕利大，但无进展生存期仍有改善(5.6 个月的差异)，导致其在 2020 年 4 月获得 FDA 批准。然而，意义在于尼拉帕利适用于任何患者卵巢癌，无论突变如何。

　　当他们将患者分为生物标志物亚组时，他们研究了同源重组缺陷 (HRD) 的类别，这是衡量 DNA 修复缺陷的一种指标。BRCA1 和 BRCA2 的突变导致这种缺陷。

　　“我们知道对 PARP 抑制剂有反应的最佳预测指标是 BRCA 突变，”Pennington 说。“但仅仅通过这些其他机制进行 HRD 也有点预测会有反应。因此，人们对“我们能否对此进行测试以查看除了 BRCA1 和 BRCA2 携带者之外还有哪些人可以从 PARP 抑制剂中受益?”引起了广泛的兴趣。这些测试寻找在某个时间点存在 HRD 的证据，但有时会发生变化。所以它不一定表示当前状态。我的意思是，这是一个不完美的测试。”

　　因此，当在 PRIMA 试验期间将患者分为 HRD 组时，研究人员发现具有 BRCA 突变的患者对尼拉帕利有显着的反应，但那些没有 BRCA 突变的接受基于 HRD 的测试的患者也显着受益。虽然没有进行 HRD 测试或患有 HR 熟练肿瘤的患者从尼拉帕利获益，但要小得多。

　　Pennington 还强调了 PAOLA-1 研究，该研究观察了接受阿瓦斯汀初始化疗的有和没有 BRCA1 和 BRCA2 突变的患者。研究人员检查了接受阿瓦斯汀加奥拉帕利的益处是否比单独使用阿瓦斯汀作为前期维持治疗带来更大的益处。

　　Pennington 说，这项研究确实显示出了益处，这导致FDA 于 2020 年 5 月批准阿瓦斯汀加 Lynparza 作为维持治疗。重要的是，不同的生物标志物亚组显示，具有 BRCA1 和 BRCA2 突变的患者获益最大，其次是没有 BRCA1 或 BRCA2 突变的 HRD 阳性肿瘤患者。患有 HRD 阴性或 HR 精通肿瘤的患者没有发现差异。

　　“我们对 HR 熟练肿瘤或没有 HRD 的肿瘤的临床需求未得到满足，”Pennington 解释说。

       PARP 抑制剂能否用于前期和复发性维持治疗？

　　既然 PARP 抑制剂可以用作前期维持治疗，而不仅仅是复发设置，Pennington 说，一个很大的临床问题已经成为当它们已经预先使用时是否可以成功用于复发。

　　OReO 试验研究了这个问题。在该试验中，曾接受过 PARP 抑制剂治疗且对二线化疗反应良好的复发患者被随机分配再次接受奥拉帕利维持治疗或安慰剂。

　　“所以这是刚刚提出的，”彭宁顿分享道。“而且我们发现，事实上，肯定有一些患者可以从再次获得(奥拉帕利)中受益。它确实提高了无进展生存期。所以这是专门针对 BRCA 突变的患者。举个例子，在 12 个月时，19% 的 (奥拉帕利) 患者当时没有复发，而在安慰剂组中，每个人都复发了。因此，这对某些患者来说意义重大。”

　　没有 BRCA 突变的患者的结果是一样的——这些患者似乎仍然从奥拉帕利中获益。

     患者能否对 PARP 抑制剂产生耐药性？

　　Pennington 说，研究人员正在努力克服 PARP 抑制剂耐药性。这可能是由 HR 活动的恢复、复制压力的缓解或多种机制的抵抗引起的。

　　在包括 EVOLVE、EFFORT 和 CAPRI 试验在内的几项不同试验中，研究人员研究了在 PARP 抑制剂治疗中分别添加抗血管生成剂、WEE-1 抑制剂或 ATR 抑制剂是否会阻止耐药性。

　　这些试验进一步了解了导致 PARP 抑制剂耐药的原因，并提供了一些有关如何解决耐药性的初步数据。“总而言之，正在取得重大进展，并将继续取得进展，”彭宁顿总结道。

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