正在研究克服 EGFR+ NSCLC 中奥希替尼耐药的新机制

　　现在有几种小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 可用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)。然而，TKI 治疗后的进展——包括第三代 TKI 奥希替尼 (Tagrisso)——是不可避免的。在最近的国际肺癌研究协会 2021 年世界肺癌大会 (WCLC) 上报告了几项针对新治疗策略的研究结果。

　　在美国和欧洲，大约 10% 到 15% 的 NSCLC 患者以及亚洲有 45% 的 NSCLC 患者患有EGFR致敏突变。1 最常见的致敏突变是外显子 19 缺失 (45%) 和外显子 21 中的点突变(L858R，40%)。具有这些突变的肿瘤最初对 EGFR TKI 有反应，包括厄洛替尼 (Tarceva)、吉非替尼 (Iressa)、阿法替尼 (Gilotrif)、奥希替尼和达克替尼 (Vizimpro)，但它们最终会产生耐药突变并停止对 EGFR TKI 产生反应，通常在数月内.2,3

       抵抗机制

　　获得性耐药的最常见机制是在EGFR外显子 20 中出现第二个突变，称为 T790M。4EGFRT790M 在大约 60% 的非小细胞肺癌病例中在用 TKIs5 治疗后发生，并降低了 EGFR-TKI 与 EGFR 三磷酸腺苷结合口袋的亲和力。6

　　奥希替尼是第三代 EGFR TKI，针对致敏和耐药 T790M 突变。7根据国家综合癌症网络指南，奥希替尼是EGFR阳性转移性疾病患者的首选一线 EGFR TKI 选择。2此外，奥希替尼适用于EGFRT790M 突变阳性 NSCLC成人患者，其疾病在 EGFR TKI 治疗期间或之后进展。8尽管已证明奥希替尼在二线治疗中可以克服 T790M 介导的突变，9与其他 EGFR TKI 一样，奥希替尼的进展是不可避免的。

　　除 T790M 外，奥希替尼耐药的其他 EGFR依赖性通路包括新发展的EGFRC797S 突变和多种其他突变，包括 L792X、G796S、L718Q、S768I、G796R、G796D 和 G724S()。10-18EGFR扩增和拷贝数改变也是奥希替尼继发耐药的 EGFR 依赖性机制。4,19,20EGFR 非依赖性耐药机制包括MET扩增(占获得性 EGFR-TKI 耐药病例的 5% 至 10%)、10,21HER2扩增以及KRAS和PIK3CA基因突变。22目前，大约 50% 的耐药突变是未知的。23

       奥希替尼的疾病耐药模式

　　在 2021 年 WCLC 上发表的几项研究结果试图描述奥希替尼的疾病进展模式，以及使用包括奥希替尼在内的组合方法改善无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 持续时间的潜在策略。

　　为了检查 osimertinib 的疾病进展模式，韩国高阳市 Ilsan Paik 医院仁济大学医学院的 Hye Sook Kim 医学博士及其同事对 98 份接受初始治疗的患者记录进行了回顾性审查。或随后用奥希替尼治疗。24

　　“关于奥希替尼治疗失败的模式以及在真实世界环境中奥希替尼进展后非小细胞肺癌的后续治疗，我们知之甚少，”Kim 在演讲中指出。

　　研究人员发现，大约 80% 的奥希替尼患者出现全身性进展性疾病，而 20% 的患者出现更有限的进展性疾病，定义为 5 个或更少的病变和 3 个或更少的器官进展，其他病变处于受控状态。

　　他们还发现，疾病进展通常发生在先前存在的胸部病变或器官中的中枢神经系统 (CNS) 之外，而新的脑转移很少见，发生在大约 16% 的患者中。

　　分析发现，大约 27% 的使用奥希替尼出现疾病进展的患者继续使用奥希替尼维持治疗;大约一半 (51.4%) 接受了细胞毒性化疗;其余接受放射治疗 (14.3%)、另一种 EGFR 抑制剂 (4.3%) 或检查点抑制剂 (2.9%)。

　　中国同济大学上海肺科医院肿瘤内科主任医师 Di Zheng 医学博士介绍了接受奥希替尼治疗的软脑膜转移 (LM) 患者的另一项研究结果，结论是评估循环游离 (cf) DNA脑脊液 (CSF) 中对奥希替尼的耐药机制可能有助于匹配正在进行的靶向治疗，尤其是在存在可药物靶点的情况下。

　　在这些患者中，22 名接受了与 cfDNA 中存在的耐药突变相匹配的治疗，59 名没有。22 名接受匹配治疗的患者的 OS 为 9.8 个月(95% CI，7.2-12.4)。在未接受匹配治疗的 59 名患者中，奥希替尼加其他治疗(化疗/贝伐单抗 [Avastin]/放疗)的获益最大，中位 OS 为 14.3 个月。研究人员还得出结论，奥希替尼的剂量强化(例如，160 毫克/天，通常剂量的两倍)可能会延长 LM 患者的生存期。

　　据郑说，“使用 CSF 检测对奥希替尼的耐药机制似乎是可行的，并且可能为 LM 和可药物靶点患者提供治疗益处。”

       疾病进展后与奥希替尼联合用药

　　几项正在进行的研究正在探索奥希替尼疾病进展后的新治疗方案。根据 Adrian G. Sacher，医学博士，MMSc，FRCPC，玛格丽特公主癌症中心的胸部肿瘤学家和附属科学家以及加拿大多伦多大学的助理教授，奥希替尼提供了极好的中枢神经系统外显率和良好的耐受性。它目前代表了EGFR突变的转移性 NSCLC初始治疗的护理标准。26在他概述EGFR 中的新型奥希替尼组合期间突变的非小细胞肺癌，他补充说，潜在的奥希替尼组合包括奥希替尼加其他靶向疗法和某些类型的具有不同作用机制的化疗，但他指出“成功的可能性取决于对研究人群的合理选择，包括对基因组生物标志物的考虑。 ”

　　培西托克和奥希替尼

　　一项多中心 1b 期临床试验 (NCT04001777) 评估了奥希替尼联合 pelcitoclax (APG-1252)。27Pelcitoclax 是一种 BCL-2/BCL-xL 双重抑制剂，已证明其临床前抑制肿瘤生长和与奥希替尼的协同抗肿瘤作用，以及与 navitoclax 相比，血小板破坏可能更少。

　　该研究包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段。Pelcitoclax 每周一次静脉注射 160 毫克或 240 毫克，奥希替尼每天口服 80 毫克。剂量递增阶段旨在评估联合方案在先前接受 EGFR TKI 治疗后出现进展的患者中的安全性和耐受性，并为联合方案找到推荐的 2 期剂量。随后的剂量扩展阶段包括 2 个组，一组为第三代 EGFR TKI 耐药的 NSCLC 患者，另一组为未接受奥希替尼治疗的 NSCLC 患者。

　　在剂量递增阶段，在 11 名可评估患者中观察到 1 次部分缓解 (PR)。在剂量扩展阶段的第一组中，20 名可评估患者中有 3 名患者达到 PRs(2 名患有奥希替尼耐药疾病)，13 名患者病情稳定(SD)，客观缓解率(ORR)为 15%，疾病控制率 (DCR) 为 80%。在剂量扩展阶段的第二组中，在 22 名可评估患者(包括 3 名携带EGFR外显子 20 插入的患者)中观察到 13 个 PR 和 8 个 SD，ORR 为 59.1%，DCR 为 95.5%。

　　该方案最常见的治疗相关不良事件包括暂时性血小板减少症、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高、淀粉酶升高、血肌酐升高、白细胞减少、贫血和皮疹。在剂量递增阶段，使用 240 mg pelcitoclax 观察到 1 例剂量限制性 4 级血小板减少症。Pelcitoclax 160 mg 每周加奥希替尼 80 mg 每天一次被选为推荐的 2 期剂量。

　　据广州中山大学癌症中心华南肿瘤医学协同创新中心国家重点实验室医学博士张丽介绍，在推荐的2期剂量下，培西托克和奥希替尼联合治疗是安全的并且耐受性良好。

　　他指出，“在一些对奥希替尼耐药的患者中观察到了这种组合的初步疗效。”

　　阿法替尼和奥希替尼

　　另一项 1 期研究在先前奥希替尼治疗失败的患者中评估了阿法替尼联合奥希替尼。28日本新泻癌症中心医院内科医学博士 Satoru Miura 表示，“同时使用阿法替尼和奥希替尼可能不仅可以根除继发性耐药克隆，还可以根除共存的罕见EGFR突变克隆。”

　　该研究包括 13 名患者，他们接受了 20 毫克/天(n = 6)或 30 毫克/天(n = 7)的阿法替尼，这两种剂量与 80 毫克/天的奥希替尼组合。剂量限制性毒性包括 1 例 3 级腹泻(20 毫克/天阿法替尼)以及 2 例 2 级恶心/呕吐和 1 例 3 级腹泻(30 毫克/天阿法替尼)。ORR 为 7.7%(95% CI，0.2%-36.0%)，DCR 为 46.2%(95% CI，19.2%-74.9%)。中位 PFS 为 2.4 个月(95% CI，1.4-未达到 [NR])，中位 OS 为 25.4 个月(95% CI，4.6-NR)。根据 Miura 的说法，进一步研究的推荐剂量是 20 毫克/天的阿法替尼，因为剂量限制性毒性的发生率很高，最大耐受剂量为 30 毫克/天。

　　Ado-曲妥珠单抗 Emtansine 和 Osimertinib

　　阿姆斯特丹荷兰癌症研究所胸腔肿瘤科的 Merel Jebbink 医学博士报告了 2 期 TRAEMOS 研究 (NCT03784599) 的中期数据，该研究首次将 ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla; T-DM1) 和 osimertinib 在EGFR突变的非小细胞肺癌患者。29

　　在可评估疗效和安全性的人群 (n = 27) 中，12 周后 ORR 为 11% (n = 3)，DCR 为 48% (n = 13);中位 PFS 为 2.7 个月(95% CI，2.1-3.5)。

”，

　　根据 Jebbink 的说法，研究结果表明，与细胞毒性化疗相比，T-DM1 和 osimertinib 的组合虽然显示出良好的安全性，但在这种情况下疗效有限，不值得进一步研究。然而，Sacher 在讨论该试验的概述报告中指出，这种组合可能对患有HER2扩增/突变疾病的患者有希望。Sacher 补充说，“必须明确关注单一治疗背景 [即，获得性耐药与一线]并且必须注意“避免协同毒性，这可能会带来问题和剂量限制。”26

　　奥希替尼后帕博利珠单抗和铂类化疗

　　密歇根州底特律亨利福特卫生系统内科教授兼血液学和肿瘤学部主任 Shirish Gadgeel 医学博士在 WCLC 及其同事报告的一项 2 期研究探索了帕博利珠单抗的治疗方法。 Keytruda)联合化疗(卡铂和培美曲塞)，随后在复发性EGFR突变(外显子 19 缺失;外显子 21 L858R、L861Q;外显子 18 G719X 或 S768I)NSCLC患者中接受培美曲塞和派姆单抗维持 2 年。治疗方案的反应率为 42.3%(95% CI，23%-63%)，中位 PFS 为 8.3 个月(95% CI，7.2-16.5)，中位 OS 为 22.2 个月(95% CI，20.6 – 不可评估。30 在 26 名EGFR患者中突变，22 (85%) 之前接受过奥希替尼。12 个月 OS 率为 76%(95% CI，59%-97%)，12 个月 PFS 率为 29%(95% CI，14%-59%)。

　　据研究人员称，这些结果值得对这种组合进行进一步研究。然而，由于招募缓慢，该研究提前结束。

       正在进行的研究

　　几项正在进行的研究可能会提供有关奥希替尼进展患者治疗策略的更多见解。ORCHARD 2 期研究 (NCT03944772) 将包括估计 150 名接受一线奥希替尼治疗进展的晚期 NSCLC 参与者。患者将分组并接受奥希替尼联合多种药物之一，包括 savolitinib、吉非替尼、necitumumab (Portrazza)、培美曲塞加 durvalumab (Imfinzi)、艾乐替尼 (Alecensa) 和 selpercatinib (Retevmo)。主要终点是平均 3 个月内测量的 ORR。

　　INSIGHT 2 研究 (NCT03940703) 也在进行中，以评估 tepotinib (Tepmetko) 与 osimertinib 的组合。31Tepotinib 是一种针对 MET 的高度选择性和有效的 TKI，在大约 30% 的 EGFR TKI 进展患者中被放大。该研究预计将招募 120 名患者。主要终点是MET扩增患者的 ORR;由 FISH 集中确认。次要终点包括研究者评估的 ORR、反应持续时间、DCR、PFS、OS、药代动力学、健康相关的生活质量、耐受性和安全性。

　　尽管目前的指南建议在全身进展时停用奥希替尼并开始以铂类为基础的双药化疗，但问题仍然是奥希替尼是否应在进展时继续进行化疗。2根据波士顿马萨诸塞州总医院早期癌症检测创新中心主任 Lecia V. Sequist, MD, MPH 及其同事的说法，“与单独化疗相比，化疗期间继续使用奥希替尼治疗可能更有益，尤其是对于患有与化疗相比，给予奥希替尼的 CNS 转移已显示出优越的 CNS 疗效。”在他们描述 3 期 COMPEL 试验 (NCT04765059) 的摘要中，他们指出继续使用奥希替尼可能会防止反弹现象。31该试验将包括 200 多名EGFR突变 (Ex19del/L858R) 局部晚期、转移性或复发性 NSCLC患者，随机分配到 2 个组中的 1 个。1 组患者将接受培美曲塞加顺铂或卡铂加奥希替尼 80 mg，然后接受培美曲塞维持500 mg/m2和奥希替尼 80 mg。另一组的患者将接受相同的化疗加安慰剂代替奥希替尼，然后是培美曲塞维持治疗和安慰剂。主要终点是 PFS。结果预计将于 2024 年 9 月公布。

       结论

　　尽管多种 TKI 被批准用于EGFR突变的 NSCLC，但目前对这些药物的耐药性的发展是不可避免的，并且大约一半的耐药突变涉及进展是未知的。几种新出现的疗法组合有望改善EGFR突变的 NSCLC 的结果。总的来说，研究结果表明，在使用 osimertinib 治疗疾病进展时，应重新检测患者的突变，以获得治疗益处。随着对肿瘤学精准医学的理解不断发展，基于耐药突变的治疗选择将变得越来越重要，无论是在初始治疗之前还是在进展过程中。

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