显示 MRD 测试对选择 CLL 治疗方案的效用

　　根据医学博士 Jennifer A. Woyach 的说法，在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中，微小残留病 (MRD) 的检测可以预测化学免疫疗法以及 维奈托克(Venclexta) 和抗体疗法联合治疗的患者结果。

　　在 NCCN 2021 虚拟大会：血液系统恶性肿瘤的演讲中，俄亥俄州立大学血液学肿瘤学家和副教授 Woyach 解释说，未来 CLL 中的 MRD 检测将适用于接受维奈托克治疗的患者与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂联合使用。

　　在标准实践中，CLL 中的 MRD 定义为 10,000 个白细胞中 < 1 个 CLL 细胞(0.01%;<104)。当在这些患者中检测不到 MRD 时，研究表明无进展生存期 (PFS) 会延长。

　　“微小残留病检测和 CLL 效用的首次证明来自对氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗 [Rituxan] 或 FCR 的研究，”Woyach 说。Woyach 研究参考了德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的单直觉评估和来自 3 项多中心、随机、开放标签、3 期临床试验(NCT00281918、NCT00769522 和 NCT02053610)的 CLL 患者 MRD 的前瞻性评估.2

　　在这 3 项研究的 MD Anderson 队列中，有 170 名 MRD 阳性或 MRD 阴性的 IGHV 突变/未突变 CLL 患者被随访了大约 15 年。生存结果显示，在 35 例 IGHV 突变、MRD 阴性 CLL 患者中，28 例在数据截止时无进展，而在 34 例 IGHV 突变、MRD 阳性疾病患者中，只有 14 例无进展。此外，在 35 名 IGHV 未突变、MRD 阴性 CLL 患者中，6 名患者在数据截止时无进展，66 名 IGHV 未突变、MRD 阳性 CLL 患者中有 4 名无进展。1,3

　　CLL8 研究还强调了 PFS 改善的可能性。研究中共有 184 名患者接受了氟达拉滨加环磷酰胺(FC)治疗，209 名患者接受了 FCR 治疗。该队列的中位观察期为 55 个月。在 FC 组中，31% 的患者为 MRD 阴性。在 FCR 组中，68% 的患者 MRD 为阴性，绝对差异为 37，MRD 相对风险为 2.20。FC 组有 65% 的患者出现 PFS 事件，而 FCR 组为 51%(HR，0.63，0.48-0.82)。2

　　结合 FC 组和 FCR 并将 MRD 阴性患者与 MRD 阳性患者进行比较，Kaplan-Meier 分析显示了生存曲线的分离，其中 MRD 阳性患者具有较短的 PFS。1,2

　　“重要的是，当您对这些患者进行长期随访时，一些接受 FCR 治疗的患者的无病生存期非常长，大约为 10 到 15 年以上。Woyach 说，从本质上讲，我们认为 [这些患者] 的 CLL 已经治愈。“首次证明，大约 60% 的 IGHV 突变并接受 FCR 治疗的患者将通过该方案治愈。你可以看到 [在这项研究中]，当你在治疗结束时通过 MRD 状态观察患者时，你可以真正改善这种风险，那些 IGHV 突变且在治疗结束时为 MRD 阴性的患者有大约使用这种疗法有 80% 的机会被治愈，我认为对于一种被广泛认为无法治愈的疾病来说，这真的是惊人的。”

　　另一个关于 CLL Woyach 患者 MRD 状态的问题是观察到的疗效益处如何根据 MRD 阳性或阴性随时间持续。

　　一项多中心、3 期、开放标签、随机 MURANO 临床试验 (NCT02005471) 在复发或难治性 CLL 患者中与苯达莫司汀相比，对 venetoclax 加利妥昔单抗的分析表明，固定持续时间组合的疗效是持续的，尤其是在检测不到的患者中MRD。4

　　在 MRD 检测不到的患者组中，18 个月的标志性 PFS 率为 90.3%(95% CI，83.5%-97.3%)，而在低 MRD 阳性中为 64.4%(95% CI，42.1%-86.6%)组和 8.33% (95% CI, 0.0%-24/0%) 在高 MRD 阳性组。

　　“有趣的是，即使在治疗过程中，似乎有些患者的 MRD 呈阳性，甚至从低到高 MRD。然后，我们开始看到 MRD 状态的丧失，在某些患者的治疗结束后相当快，”Woyach 评论了 MURANO 分析。

　　另一项研究显示了类似的发现，即 MRD 如何影响新诊断的 CLL 患者的持续获益(CLL14，NCT02242942)。在前瞻性、开放标签、多中心随机 3 期 CLL14 研究中，432 人以 1:1 的方式分配。1 个治疗组中的 216 名患者接受 venetoclax 加 obinutuzumab (Gazyva)，其余 216 名患者接受苯丁酸氮芥加 obinutuzumab。1,5该研究的总体发现是，与化疗和 obinutuzumab 相比，venetoclax 加 obinutuzumab 治疗后 2 年改善了 PFS，但基于 MRD 状态的 PFS 探索性分析表明，并非所有接受 venetoclax 治疗的患者都是这种情况/obinutuzumab。5

　　结合维奈托克/奥比妥珠单抗，探索性分析结果显示，在 MRD 检测不到的患者中，最初有 163 例 PFS 事件，而苯丁酸氮芥加奥比妥珠单抗为 76 例。接受维奈托克/奥比妥珠单抗治疗的 MRD 低阳性者仅发生 11 起事件，而接受苯丁酸氮芥加奥比妥珠单抗治疗的那些发生了 47 起事件。最后，在 MRD 高 CLL 患者中，只有 9 名接受 venetoclax 和 obinutuzumab 治疗的患者出现 PFS 事件，而化疗和 obinutuzumab 组为 56 名。

　　基于这组研究，Woyach 得出结论，MRD 测试可用于预测 CLL 患者对某些疗法的 PFS。1她说：“很明显，对于接受化学免疫疗法治疗的患者以及用维奈托克联合抗 CD20 和铂治疗的患者，检测不到的 MRD 可以预测无进展生存期。治疗后 MRD 的测量可以可靠地预测进展事件，尽管有延迟，而且我认为从 MURANO 研究中可以看出，从患者检测到 MRD 的时间到他们需要额外治疗之前还有大约 2 年。因此，如果您知道无法检测到 MRD 的人在没有临床疾病的情况下可以检测到，那么[有]当然不会急于开始治疗。”

　　关于 MRD 在 CLL 管理中的效用的一个突出问题是灵敏度 >1/10,000 白细胞是否是一个重要因素，以及它将如何影响 CLL 的缓解率。

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