CAPTIVATE 结果 MRD 引导的依鲁替尼 + 维奈托克 对 CLL 的水泥潜力

　　在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和确诊无法检测到微小残留病(确诊 uMRD)的患者中，一线伊布替尼加维奈托克治疗——一种每天一次、全口服、无化疗的方案——影响了一年的疾病——根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的 CAPTIVATE 试验结果，治疗中断后的免费存活率为 95%。

　　“一线治疗采用三个周期的单药依鲁替尼，然后是 12 个周期的依鲁替尼联合维奈托克 联合治疗提供了深度缓解，超过三分之二的 CLL 或 SLL 患者达到 uMRD 证明了这一点，包括高 [骨髓] BM uMRD 发生在具有高风险疾病特征的人群中，例如 del(17p) 或TP53突变、del(11q) 和未突变的IGHV基因。总体而言，BM (68%) 和 [外周血] PB (75%) 的最佳 uMRD 率都很高，区室一致性为 94%。这些发现与依鲁替尼和 venetoclax 之间的临床前协同抗肿瘤活性一致，”德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学安德森癌症中心医学博士 William G. Wierda 及其同事写道。

　　在 II 期 CAPTIVATE 研究中，Wierda 及其同事评估了在 CLL 患者中完成一线依鲁替尼加 venetoclax 后，由 MRD 指导停止治疗的疗效。他们解释了这项研究背后的基本原理：

　　“通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 通路来拮抗 B 细胞受体信号传导并通过抑制抗凋亡蛋白 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 恢复细胞凋亡的靶向疗法显着改善了慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的预后。 )。依鲁替尼是一种每日一次的 BTK 抑制剂，是唯一一种在先前未经治疗的 CLL 或小细胞肺癌的随机 III 期研究中证明无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 均优于标准化疗和/或化学免疫治疗方案的靶向疗法。淋巴细胞淋巴瘤(SLL;RESONATE-2;ECOG1912)。维奈托克是一种口服 BCL-2 抑制剂，被批准作为单药或与抗 CD20 单克隆抗体(利妥昔单抗或 obinutuzumab)联合用于治疗 CLL 和 SLL。Venetoclax 在复发或难治性 CLL 中使用单药维奈托克为 16%，在先前未治疗的 CLL 中使用维奈托克加 obinutuzumab 为 57%，在骨髓 (BM) 中检测不到微小残留病 (uMRD) 的发生率为 16%。持续依鲁替尼可提供生存获益，但人们越来越希望可以在门诊环境中安全使用方便、全口服、限时的治疗方案。”

　　他们招募了 70 岁以下以前未经治疗的 CLL 患者，在随机分组之前，这些患者接受了三个周期的依鲁替尼，然后是 12 个周期的依鲁替尼加维奈托克。总共有 164 名患者(中位年龄：58 岁)开始了三个周期的口服依鲁替尼导入治疗(420 毫克，每天一次)，然后是依鲁替尼加口服维奈托克(目标剂量：5 周增加后每天一次 400 毫克) ) 12 个周期，每个周期 28 天。完成 12 个周期的患者接受了一个额外的依鲁替尼加维奈托克周期，并在此治疗阶段评估了他们的 MRD 状态和肿瘤反应。

　　在随机化前阶段，75% 的患者在外周血中达到了 75% 的最佳 uMRD 反应，在骨髓中达到了 68%。最常见的治疗中出现的不良事件是腹泻 (71%)、恶心 (45%) 和中性粒细胞减少 (43%)。21% 发生任何严重程度的严重不良事件，7% 发生心房颤动(2% 发生 3 级或更高级别)，1% 发生大出血，9% 发生 3 级或更高级别感染，2% 发生发热性中性粒细胞减少症。没有发生致命的不良事件。

　　Wierda 及其同事随后将确诊为 uMRD 的患者随机分配接受依鲁替尼(n=43)或双盲安慰剂(n=43)治疗。未确认 uMRD(未确认 uMRD)的患者随机接受开放标签依鲁替尼(n=31)或依鲁替尼加 venetoclax(n=32)治疗。

　　确认的 uMRD 定义为 ˂1 个 CLL 细胞/10,000 个白细胞，连续进行两次或多次间隔≥3 个月的评估，并且在外周血和骨髓中。该研究的主要终点是伊布替尼与安慰剂在确诊 uMRD 患者中的一年 DFS，次要终点包括反应率、uMRD 和安全性。中位随访时间为 31.3 个月。

　　在确诊 uMRD 的患者中，接受安慰剂和依鲁替尼治疗的患者的一年 DFS 无显着差异(分别为 95% 与 100%;臂差异：4.7%;95% CI：-1.6 至 10.9;P= 0.15 )。中位随访 31.3 个月后，在接受安慰剂治疗的患者中，7%(n​​=3)出现包括疾病进展和 MRD 复发在内的 DFS 事件，而接受依鲁替尼治疗的患者则没有发生任何事件。

　　在未确诊的 uMRD 患者中，接受依鲁替尼治疗的患者的 30 个月 PFS 估计为 95%，在接受伊布替尼加维奈托克治疗的患者中为 97%。

　　该研究的次要终点之一是完全缓解 (CR) 率——包括 CR 与不完全 BM 恢复 (CRi)。“在随机分组前获得最佳 PR 反应的患者中，约有一半转化为 CR，包括 CRi 与进一步的依鲁替尼(15 个中的 8 个)或依鲁替尼加维奈托克(24 个中的 10 个)。通过随机治疗，uMRD 最佳反应的患者比例在 PB 中保持相对不变，为 45%，但在 BM 中使用依鲁替尼从 32% 提高到 42%，在 PB 中从 50% 提高到 69%，从 31% 提高到 66%根据 Wierda 和其他研究人员的说法，在 BM 中使用伊布替尼加维奈托克。

　　TLS 风险类别降低，定义为与基线相比，依鲁替尼导入后处于 TLS 高风险的患者比例，也是次要终点。研究人员发现：“用三个周期的依鲁替尼(减少淋巴结直径和绝对淋巴细胞计数)进行肿瘤减灭导致 [肿瘤溶解综合征] TLS 风险类别的显着降低。总共 40 名在基线时具有高 TLS 风险的患者中有 36 名 (90%) 在伊布替尼导入后转为中或低 TLS 风险类别，164 名中有 4 名 (2%) 仍处于高 TLS 风险;没有中低 TLS 风险的患者转为高风险类别。”

　　不良事件最常发生在依鲁替尼加维奈托克治疗的前 6 个月内，并随着时间的推移而减少。

　　“总而言之，用于 CLL 或 SLL 患者一线治疗的依鲁替尼加维奈托克组合代表了一种全口服、每日一次、无需化疗的方案，可在 BM 和 PB 中提供高 uMRD 率，”Wierda 和同事。

　　“确诊 uMRD 患者在接受 12 个周期的依鲁替尼联合维奈托克联合治疗后随机分配到安慰剂组的 1 年 DFS 率为 95%，并且在 MRD 指导的随机治疗组中 30 个月的 PFS 率≥95% 表明 [固定-duration] 这种组合的 FD 治疗，这可能使医生能够在考虑患者偏好和治疗目标的同时，在门诊环境中继续选择基于依鲁替尼的治疗(连续或固定)，”他们写道。

　　伊布替尼加维奈托克 联合治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的一线治疗代表了一种全口服、每日一次、无化疗的方案，可在骨髓和外周血中提供高比例的检测不到的微小残留病.

　　确诊为检测不到微小残留病灶的患者在接受 12 个周期的联合治疗后，停药后的 1 年无病生存率为 95%。

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