尽管安全且可耐受，但鲁卡比丁/Doxorubicin Combo 未能达到 SCLC 新辅助治疗中加入 Atezolizumab 的疗效标记

　　在 3 期 ATLANTIS 试验 (NCT02566993) 中，lurbinectedin (Zepzelca) 和多柔比星的双药在复发性小细胞肺癌 (SCLC) 患者中错过了其主要疗效终点。1然而，该组合显示出优越的安全性和耐受性。

　　国际肺癌研究协会 2021 年世界肺癌大会期间公布的结果显示，在研究中，意向治疗人群的中位总生存期 (OS) 为 8.6 个月(95% CI，7.1-9.4)对照组对比 7.6 个月(95% CI，6.6-8.2)(HR，0.967;95% CI，0.815-1.148;P= .7032)。这些组的平均 OS 分别为 10.6 个月和 9.9 个月。

　　“我们没有看到疗效有 [显着] 改善，试验没有达到主要终点;然而，我们确实证实了 [lurbinectedin] 的安全性，即使在添加多柔比星时也是如此，”主要研究作者 Luis Paz-Ares 医学博士在演讲中说。Paz-Ares 是 12 de Octubre 大学医院肿瘤内科系主任，马德里康普顿斯大学副教授，西班牙国家肿瘤研究中心肺癌科主任。“与 SOC 相比，Lurbinectedin [更容易耐受]，尤其是在骨髓抑制方面。更重要的是，目前正在这种情况下探索 lurbinectedin 和其他细胞毒性药物的新组合。”

　　根据 Paz-Ares 的说法，SCLC 是最具侵袭性的肺癌形式，主要发生在吸烟者身上。尽管该疾病已被证明对化疗和放疗敏感，但反应时间很短，复发者的生存期约为 6 至 8 个月。 2 关于 SCLC 的生物学已有很多了解，但治疗选择仍然有限，Paz-Ares添加。

　　2020 年 6 月，FDA 批准单药 lurbinectedin 以每 3 周3.2 mg/m2的剂量治疗含铂化疗后疾病进展的转移性 SCLC 成人患者。监管决定是基于一项 2 期篮式试验 (NCT02454972) 的结果，在该试验中，与那些对铂敏感且无化疗间隔 (CTFI) 为 90 天或更长的患者相比，该药物引起了更高的反应率。铂类耐药，CTFI 小于 90 天;这些比率分别为 45.0% 和 22.2%。3

　　基于在体外试验中观察到的协同活性，进行了 1 期剂量递增研究 (NCT01970540) 以研究 lurbinectedin 与多柔比星的组合。结果显示，作为 SCLC 患者的二线治疗，该组合的总缓解率 (ORR) 为 36%，中位无进展生存期 (PFS) 为 3.3 个月，中位 OS 为 7.9 个月。当研究人员排除 CTFI 为 30 天或更短的难治性疾病患者时，达到的 ORR 为 46%，中位 PFS 为 5.1 个月，中位 OS 为 10.2 个月。“与拓扑替康和 CAV [环磷酰胺、阿霉素和长春新碱] 的历史数据相比，这些结果是有希望的，”Paz-Ares 指出。

　　根据这项研究的结果，研究人员将二线治疗方案的推荐剂量设定为每 3 周周期的第 1 天给予40 mg/m2多柔比星和 2.0 mg/m2lurbinectedin。研究人员启动了 ATLANTIS 试验，以检查组合与护理标准。

　　为符合入选条件，患者必须确诊为 SCLC 并接受过 1 次先前的化疗。此外，根据 RECIST 1.1 标准，他们需要具有 2 或更低的 ECOG 体能状态和可测量的疾病。那些 CTFI 小于 30 天的人被排除在外。

　　研究人员将符合条件的患者以 1:1 的比例随机分配到实验组，他们将接受推荐剂量的 lurbinectedin 加多柔比星 (n = 307) 或实验组，他们将在第 1天接受 1.5 mg/m2 的拓扑替康到每 3 周周期的 5 次或每 3 周周期的第 1 天 CAV (n = 306)。两组都必须使用粒细胞集落刺激因子进行初级预防。患者接受治疗直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。

　　患者按 ECOG 体能状态(0 vs ≥ 1)、CTFI(≥ 180、179-190、< 90)、中枢神经系统受累(是 vs 否)、既往 PD-L1/PD-1 药物治疗(是与否)，以及研究者对对照组的偏好。该研究的主要终点是 OS。

　　其他数据显示，由独立审查委员会评估的中位 PFS 在研究组(95% CI，2.8-4.2)和对照组(95% CI，3.0-4.1;HR，0.831; 95% CI，0.693-0.996;P= .0437)。此外，研究组的 6 个月 PFS 率为 31.3%(95% CI，25.8%-36.9%)，而对照组为 24.4%(95% CI，19.1%-30.1%)(P= .0851) .在 12 个月时，这些比率分别为 10.8%(95% CI，7.1%-15.3%)和 4.4%(95% CI，2.1%-8.1%)(P= .0129)。

　　在对安全性人群的分析中，研究组中 88.4% 的患者(n = 303)和对照组中 92.0% 的患者(n = 289)报告了任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)。值得注意的是，lurbinectedin 组与对照组相比，3 级或更高级别的 TRAE 发生率较低，分别为 47.2% 和 75.4%。此外，据报道，lurbinectedin 与 SOC 的 4 级 TRAE 发生率较低(16.2% 与 54.7%);3 级或更高级别的严重 AE(12.5% 对 28.7%)、与 AE 相关的治疗中断(7.6% 对 15.6%)和与 AE 相关的死亡(0.3% 对 3.5%)也是如此。

　　此外，与对照组相比，研究组报告的 3 级或更高的血液学 AE 发生率较低，包括贫血(14.5% 对 31.1%)、中性粒细胞减少(37.0% 对 69.2%)和血小板减少症(13.9% 对 31.1%) .

　　最常报告的 3 级或更高级别的非血液学 AE 是疲劳;研究组中有 8.6% 的患者经历过这种情况，而对照组中只有 10.7% 的患者经历过这种情况。

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