添加艾乐替尼可提高非小细胞肺癌克唑替尼耐药患者的生存获益

　　根据 2021 年世界肺癌大会期间发表的一项研究结果，将艾乐替尼 (Alecensa) 添加到对克唑替尼(Xalkori) 耐药或不耐受的ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中产生了生存获益.

　　“在中国晚期ALK阳性 NSCLC患者的临床实践中，一线克唑替尼继以艾乐替尼序贯治疗的临床结果、长期生存率和耐受性方面的数据有限，”主要作者、医学博士邹子华说在回顾性研究中。邹医生在中国医学科学院和北京协和医学院国家肿瘤中心/国家肿瘤临床研究中心/肿瘤医院肿瘤内科工作。

　　关于克唑替尼的疗效，至少有 1 次放射学评估(n = 60)的患者的总缓解率(ORR)为 60%，包括 1 次完全缓解(CR)和 35 次部分缓解(PR;95% CI，46.5% -72.4%)。目标病变患者(n = 42)的 ORR 为 85.7%，1 次 CR 和 35 次 PR(95% CI，71.5%-94.6%)。

　　在克唑替尼的颅内疗效方面，中枢神经系统(CNS)转移患者(n = 9)的 ORR 为 22.2%，包括 2 个 PR(95% CI，2.8%- 60.0%)。具有可测量 CNS 转移(n = 5)的患者的 ORR 为 40%，包括 2 个 PR(95% CI，5.3%-85.3%)。此外，1 名有中枢神经系统相关症状的患者症状没有改善。

　　关于艾乐替尼的疗效，总体人群(n = 61)的 ORR 为 47.5%，有 2 个 CR 和 27 个 PR(95% CI，34.6%-60.7%)。目标病变患者(n = 46)的 ORR 为 60.9%，包括 1 个 CR 和 27 个 PR(95% CI，45.4-74.9%)。此外，1 名患者在目标病灶中获得了 CR。

　　就艾乐替尼的颅内活性而言，CNS 转移患者(n = 38)的 ORR 为 47.4%，其中 7 例 CR 和 11 例 PR(95% CI，31.0%-64.2%)。具有可测量 CNS 转移(n = 19)的患者的 ORR 为 68.4%，包括 2 个 CR 和 11 个 PR(95% CI，43.4%-87.4%)。此外，9 名中枢神经系统相关症状患者的症状明显改善。

　　该回顾性研究获得了在中国 6 个中心接受克唑替尼和艾乐替尼序贯治疗的晚期ALK阳性 NSCLC患者的病历。患者不可能在克唑替尼和艾乐替尼之间接受间歇性全身治疗。

　　联合治疗至失败定义为从开始使用克唑替尼到因疾病进展、死亡、严重不良反应 (AE) 和患者偏好等原因完全停用艾乐替尼的这段时间。

　　患者 (n = 61) 的中位年龄为 49 岁(范围，25-81)，4 名患者的年龄为 65 岁或以上。有29名男性患者。大多数患者(n = 50)的 ECOG 体力状态 (PS) 为 0 或 1，但 11 名患者的 ECOG PS 为 2 或更高。大多数患者患有腺癌(n = 58)，从不吸烟(n = 47)，并且患有 IV 期或复发性疾病并伴有远处转移(n = 53)。

　　10 名患者有基线 CNS 转移，1 名患者有 CNS 相关症状。

　　克唑替尼停用的原因包括疾病进展 (n = 52)、严重 AE (n = 7) 和患者偏好 (n = 2)。

　　关于基线特征，患者(n = 61)的中位年龄为 49 岁(范围，25-81)，8 名患者的年龄为 65 岁或以上。此外，ECOG PS 介于 0 和 1 (n = 40) 和 2 或更多 (n = 21) 之间。

　　38 名患者在艾乐替尼治疗前有 CNS 转移。对于克唑替尼耐药的患者，克唑替尼耐药后发生 CNS 转移的患者数量从 7 例增加到 52 例。此外，11 名患者有中枢神经系统相关症状。

　　克唑替尼的进一步结果显示，7 名患者的肿瘤缩小率至少为 75%，16 名患者的肿瘤缩小率在 51% 至 75% 之间，13 名患者的肿瘤缩小率在 26% 至 50% 之间，6 名患者的肿瘤缩小率在 25% 或以下。使用艾乐替尼后，分别有 3、13、12 和 18 名患者发生了肿瘤缩小。

　　在克唑替尼(n = 52)阶段，克唑替尼耐药患者的中位无进展生存期(PFS)为 15.4 个月(95% CI，11.0-19.5)。此外，22例患者出现颅内进展，18例出现颅外进展，12例出现颅内+颅外进展。

　　在中位随访 17.1 个月时，克唑替尼耐药疾病患者在艾乐替尼治疗期间的中位 PFS 为 13.5 个月(95% CI，8.5-18.8)。

　　此外，16 名患者未再次活检，12 名患者再次活检并发现继发性ALK突变，8 名患者再次活检但未发现继发性ALK突变。鉴定出的ALK突变包括 G1202R (n = 4)、I1171N (n = 4)、L1196Q (n = 1)、I1171T (n = 1)、L1196M 加 G1202R (n = 1) 和 F1174L 加 G1269A 加 E12 1)。

　　克唑替尼治疗期间总体人群中治疗失败的中位时间 (TTF) 为 12.7 个月(95% CI，7.6-18.1)。此外，9 名患者在局部或逐渐进展后继续使用克唑替尼。

　　在中位随访 34.3 个月时，从克唑替尼到艾乐替尼治疗期间的中位 TTF 为 39.2 个月(95% CI，30.0-49.6)。9 名患者在局部或逐渐进展后继续使用艾乐替尼;33 名患者因疾病进展 (n = 31) 或 AE (n = 2) 而停止治疗。

　　在停用艾乐替尼的 33 名患者中，29 名接受了至少 1 线后续治疗，27 名接受了其他 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。

　　接受敏感 ALK TKI 的继发性ALK突变患者的中位 PFS 为 10.4 个月，而未确定继发性ALK突变的患者的中位 PFS 为 3.1 个月(95% CI，0.016-0.389)。

　　继发性ALK突变患者的后续 ALK TKI包括劳拉替尼(Lorbrena;n = 6)、色瑞替尼(Zykadia;n = 4)、布加替尼(Alunbrig;n = 1)和 ensartinib(Tepmetko;n = 1)。在没有继发性ALK突变的患者中，后续的 ALK TKI 包括布加替尼 (n = 2)、劳拉替尼 (n = 2)、恩沙替尼 (n = 1) 和色瑞替尼 (n = 1)。

　　最后，克唑替尼耐药患者的估计 3 年总生存 (OS) 率为 84.5%。估计的 5 年 OS 率为 66.7%。在总体人群中，估计的比率分别为 87.1% 和 68.6%()。1

　　可评估患者 (n = 57) 中使用克唑替尼的 1/2 级 AE 包括便秘 (14%)、腹泻 (42.2%)、恶心 (47.3%)、呕吐 (21%)、水肿 (43.8%)、转氨酶水平升高 ( 40.3%)、视力障碍 (29.8%) 和皮疹 (10.5%)。3/4 级事件包括腹泻 (5.2%)、恶心 (1.7%) 和转氨酶水平升高 (8.7%)。

　　24.6% 的患者(n = 14)发生剂量中断，最常见的原因是 2 至 4 级转氨酶水平升高(n = 10)。15.8% 的患者(n = 9)发生剂量减少，最常见的原因是 2 至 4 级转氨酶水平升高(n = 7)。此外，12.3% 的患者 (n = 7) 由于 AE 永久停用克唑替尼;3/4 级转氨酶水平升高 (n = 5) 和 3 级腹泻 (n = 2) 是导致永久停用克唑替尼的严重 AE。

　　艾乐替尼的 1/2 级 AE 包括便秘 (39.3%)、疲劳 (26.8%)、水肿 (28.6%)、肌肉骨骼疼痛 (33.9%)、肌酸激酶水平升高 (23.3%)、转氨酶水平升高 (23.2%)、总胆红素水平升高(33.9%)和皮疹(12.5%)。3/4 级事件包括总胆红素水平升高 (1.8%)。

　　17.8% 的患者(n = 10)发生剂量中断，最常见的原因是 2 至 4 级总胆红素水平升高(n = 6)。8.9% 的患者(n = 5)发生剂量减少，最常见的原因是胆红素水平 2 级升高(n = 2)或肌酸激酶水平 2 级升高(n = 2)。此外，3.6% 的患者 (n = 2) 永久停用艾乐替尼。4 级总胆红素水平升高 (n = 1) 和 5 级间质性肺炎 (n = 1) 是导致永久停药的严重 AE。

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