吡罗替尼在 HER2 阳性非小细胞肺癌中诱导抗肿瘤活性

　　据一项单臂 2 期临床试验的结果，吡罗替尼在治疗 HER2 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者时具有良好的抗肿瘤活性，并显示出可接受的安全性。

　　“HER2 突变 NSCLC 患者占肺腺癌患者的 1% - 4%。然而，到目前为止，还没有批准针对这一患者群体的治疗方法，”由医学博士周才存领导的研究作者写道。“这项多中心、开放标签、单臂、2 期研究探索了吡罗替尼在 HER2 突变晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。这项研究包含 60 名患者，据我们所知，这是 HER2 突变 NSCLC 中规模最大的研究。”

　　该试验的主要终点是独立审查委员会 (IRC) 评估的符合 RECIST 1.1 的客观缓解率 (ORR)，而次要终点包括研究者评估的 ORR、缓解持续时间、无进展生存期 (PFS) 和时间到进展。

　　中位随访时间为 11.7 个月(范围，6.5-16.3)，截至 2019 年 6 月 20 日，49 名患者已停止治疗。 根据 IRC 评估，ORR 为 30.0%(95% CI，18.8%-43.2%) ，所有这些都是部分响应(PR)。在 55.0% 的患者中观察到稳定的疾病 (SD)，其中 21.7 人显示 SD 至少 24 周。6 名患者 (10.0%) 出现疾病进展 (PD)，3 名 (5.0%) 无法评估。在 33.3% 的研究人群中，反应仍在进行中。中位反应持续时间为 6.9 个月(范围，4.9-11.1)。6 名患者 (33.3%) 有持续反应。

　　根据研究者评估，ORR 为 31.7%(95% CI，20.3%-45.0%)，中位缓解持续时间为 7.0 个月(范围，5.5-11.0)。三名患者有持续反应(15.8%)。在这些患者中观察到的最佳反应是 PR，发生在 19 名患者 (31.7%) 中。35 名患者 (58.3%) 患有 SD，13 名 (21.7%) 患有 SD 持续至少 24 周，4 名患者 (6.7%) 患有 PD。两名患者 (3.3%) 无法评估。

　　根据 IRC 评估，39 名患者 (65.0%) 发生 PFS 事件，中位 PFS 为 6.9 个月(95% CI，5.5-8.3)。12 个月 PFS 率为 22.5%(95% CI，10.8%-36.8%)。

　　根据研究者评估，46 名患者死亡或疾病进展，中位 PFS 为 6.9 个月(95% CI，5.5-8.2)，进展中位时间为 6.9 个月(95% CI，5.5-8.3)。30 名患者 (50.0%) 死亡。中位 OS 为 14.4 个月(95% CI，12.3-21.3)，12 个月 OS 率为 69.1%(95% CI，55.0%-79.6%)。

　　在突变患者亚组中，IRC 评估的 ORR 为 27.3%(95% CI，15.0%-42.8%)，其中外显子 20 插入为 12-bp 的患者为 16.7%(95% CI，0.4%-64.1%) ) 在G776突变患者中，60.0% (95% CI, 14.7%- 94.7%) 在 9-bp 外显子 20 插入的患者中，25.0% (95% CI, 0.6%-80.6%) 在具有L755P突变的患者中， 100% (95% CI, 2.5%-100.0%) 在 1 名V777L突变患者中。

　　一名具有 12 bp 外显子 20 插入的患者被鉴定为在EGFR 中具有单核苷酸多态性rs1050171突变，并且该患者根据 IRC 获得了 PR，并维持了 12.9 个月的治疗持续时间。

　　IRC 评估的 ORR 在 12 名脑转移患者中为 25.0%(95% CI，5.5%-57.2%)，而在无脑转移患者(n = 48)中为 31.3%(95% CI，18.7%046.3%)，以及中位 PFS 分别为 5.5 个月(95% CI，2.7-6.9)和 6.9 个月(95% CI，5.5-9.6)。

　　在至少接受过 2 线化疗的患者中，IRC 评估的 ORR 为 44.0%(95% CI，24.4%-65.1%)，在数值上高于接受过 1 线化疗的患者的 ORR(20.0%; 95% 置信区间，8.4%-36.9%)。

　　研究中停止治疗的主要原因是疾病进展，然而，有 2 名患者撤回同意，1 名患者因不良事件(AE)而停止治疗。

　　59 名患者 (98.3%) 发生了任何级别的治疗相关 AE (TRAE)，但大多数 TRAE 为 1/2 级。最常见的 TRAE 包括腹泻 (91.7%)、血肌酐升高 (30.0%)、呕吐 (28.3%)、丙氨酸转氨酶升高 (15.0%) 和天冬氨酸转氨酶升高 (15.0%)。

　　在 16 名患者 (26.7%) 中观察到 3 级 TRAE，在 1 名患者 (1.7%) 中报告了 4 级 TRAE，即 γ-谷氨酰转移酶升高。腹泻是 3 级或更高的 TRAE，发病率最高，发生在 20% 的患者中。

　　共有 3 名患者因 AE 死亡，但均与治疗无关。1 名患者 (1.7%) 因 TRAE 中断治疗，13 名患者 (21.7%) 因 TRAE 中断剂量。2 名患者 (3.3%) 有严重的 TRAE，包括 1 名患者的淀粉酶升高和 1 名患者的肝功能异常。

　　在特别关注的 AE 方面，56 名患者(93.3%)发生腹泻，12 名患者(20.0%)发生 3 级腹泻，而未观察到 4 级或 5 级腹泻。50 名患者 (83.3%) 在第一个治疗周期出现腹泻，11.7% 在第一个治疗周期出现 3 级腹泻。发病的中位时间为 4.5 天，3 级腹泻的中位累积持续时间为 6.0 天。5% 的患者需要调整剂量，但没有因腹泻而中断剂量。第一个周期后腹泻的发生率逐渐下降。

　　≥ 65 岁患者的 3 级腹泻发生率显着升高，发生在 6 例患者 (50.0%) 中，而 < 65 岁患者中的发生率为 6 例 (12.5%)。

　　其他特别关注的 AE 包括肝功能异常，发生在 14 名患者 (23.3%) 中。13 名患者 (21.7%) 在 1 级或 2 级经历了这种 AE，1 名患者 (1.7%) 经历了 4 级。 手足综合征，另一种特别感兴趣的 AE，发生在 3 名患者 (5.0%) 中，仅发生在 1 级, 7 例 (11.7%) 出现皮疹，均为 1 级。

　　为符合该试验的资格，患者必须具有不可切除的 IIIB 至 IV 期疾病的 HER2 阳性 NSCLC 的组织学或细胞学确诊。他们必须至少接受过 1 次基于铂的化疗，并且在新辅助或辅助治疗期间、之后或之内出现疾病复发或进展。患者还必须至少有 1 种可测量的疾病，ECOG 体能状态为 0 或 1，预计预期寿命≥ 3 个月，以及足够的器官功能。如果患者在研究药物首次给药前 4 周内接受过任何先前的 HER2 靶向治疗、放疗、化疗、手术或其他靶向治疗，则不能纳入试验。

　　86 名患者在 2016 年 10 月至 2018 年 12 月期间接受了研究筛选，60 名患者被纳入研究。中位年龄为 57 岁，58 名患者 (96.7%) 患有 IV 期疾病。研究中的所有患者都曾接受过常规化疗，25 名 (41.7%) 患者之前接受过至少 2 线治疗，而没有患者接受过之前的免疫治疗。44例患者得到12-bp的外显子20的插入，6例有G776突变，5例9-bp的外显子20的插入，4例L755P突变和1例患者有V777L突变。

　　这项研究的两个重要限制是没有对照组，HER2 错义点突变患者的样本量很小。因此，研究人员无法充分评估不同 HER2 亚型的临床益处。

　　研究作者写道：“一项全球、多中心、随机的 3 期试验正在计划中，并将很快开始。”“总而言之，吡罗替尼作为单一药物在接受化疗的 HER2 突变 NSCLC 患者中显示出有希望的抗肿瘤活性和可接受的安全性。”

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