奥希替尼对非小细胞肺癌复杂 EGFR 突变的治疗效果较差

　　携带复杂EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者和先前接受 EGFR 治疗的患者中，使用奥希替尼 (Tagrisso) 可能会对无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 产生负面影响根据发表在肺癌上的一项通过 RNA 逆转录聚合酶链反应评估测序的癌组织的研究，酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 比平时更短。

　　“奥希替尼目前是一线 EGFR TKI 治疗失败后具有继发性EGFRT790M 突变的NSCLC [患者] 的标准护理。然而，一部分患者的癌症对奥希替尼的反应仍然很差，”医学博士 Jin-Yuan Shih 告诉Targeted Oncology。“在这项研究中，我们发现与具有单一EGFR突变和继发性 T790M 的患者相比，具有复杂EGFR突变和继发性 T790M 的晚期 [患者] NSCLC 具有更低的奥希替尼反应率、更短的奥希替尼 PFS 和更短的 OS。奥希替尼是否仍然是这些患者的首选药物变得值得怀疑。”

　　在此分析之前，没有研究评估奥希替尼对具有继发性 T790M 的复杂EGFR突变患者的疗效。但随着 II 期 AURA2 试验 (NCT02094261) 的成功，连续 AURA 试验利用了罗氏 cobasEGFR突变测试 V2 (Cobas V2) 检测，该检测被怀疑错过了复杂的EGFR突变，从而合理化了进行此评估的必要性。

　　“复杂的EGFR突变不能用于热点突变分析来检测EGFR，如机关批准科瓦斯V2。复杂的突变会被错误地分类为它的伙伴共同突变。例如，本研究中通过直接测序发现的 L858R 阳性、Q791H 阳性和 T790M 将被 Cobas V2 报告为“L858R 阳性”T790M，”Shih 补充道。

　　“由于大多数复杂的EGFR突变与 L858R 而非外显子 19 缺失同时发生，这可能是以下原因之一：在 AURA 扩展和 AURA2 [试验] 中，带有 T790M 的缺失 19 似乎比带有 T790M 的 L858R 对奥希替尼的反应更好，而2 项研究使用 Cobas V2 检测EGFR突变。要识别T790M 的复杂EGFR突变，热点突变分析是不够的。应该使用EGFR的下一代测序或直接测序。”

　　该研究包括 165 名接受奥希替尼治疗的晚期 NSCLC 和继发性 T790M 突变患者。基线时记录的患者特征显示，51.0% 的受试者在奥希替尼之前接受了至少 1 种 EGFR TKI，其中 62% 接受了先前的吉非替尼 (Iressa)，另外 67% 接受了厄洛替尼 (Tarceva)，29% 接受了阿法替尼 (Gilotrif)。其余 10% 的患者之前接受过新型 EGFR TKI 治疗，包括 1 种罗西替尼 (CO-1686)、7 种纳扎替尼 (EGF816)、2 种奥穆替尼 (HM61713)、4 种 HS-10296 和 3 种 AZD3759。既往 EGFR TKI 的中位持续时间为 18.8 个月，中位随访时间为 15.8 个月。在先前的治疗之间，即使在突变组之间，也没有观察到中位持续时间或随访时间的差异。

　　本研究中的患者人群主要是男性 (36%)，中位年龄为 62 岁(范围，53-71)。在研究中接受奥希替尼之前，18% 的 ECOG 体能状态大于 2。

　　最终分析共纳入 162 名患者，其中 11 名患者被归类为具有EGFR突变和继发性 T790M。在具有罕见EGFR突变的患者中，1 名具有 A755G 的外显子 19 缺失，其余 10 名患者具有复杂的EGFR突变，包括 L859R 突变。11 名患者的反应率为 27%，疾病控制率 (DCR) 为 54%。

　　在整个研究人群中，73% 的患者经历了疾病进展或死亡;使用奥希替尼观察到的中位 PFS 为 9.1 个月(95% CI，7.6-10.6)。在具有复杂EGFR突变的患者亚组中，中位 PFS 在 2.9 个月时(95% CI，0.3-5.6)明显短于在 9.7 个月时具有单一EGFR突变的患者(95% CI，7.6-11.8)，这导致P值小于 0.001。

　　深入研究突变亚组，具有EGFR外显子 19 缺失的受试者的中位 PFS 为 9.3 个月(95% CI，6.6-12.0)，具有 L858R 突变的受试者的中位 PFS 为 10.1 个月(95% CI，6.1- 14.1)，并且具有复杂EGFR突变的患者的中位 PFS 为 2.9 个月(95% CI，0.3-5.6)。这 3 个亚组之间的差异为P<.001。根据对数秩检验，先前接受 EGFR TKI 治疗持续时间较短的患者的 PFS 也较短。既往 EGFR TKI 治疗时间较短的患者的中位 PFS 为 7.3 个月(95% CI，5.3-9.4)，而 EGFR TKI 治疗时间较长的患者的中位 PFS 为 13.8 个月(95% CI，8.9-18.6)(P<.001 )。

　　复杂EGFR突变患者中较短 PFS 的风险比 (HR)计算为 3.06(95% CI，1.60-5.84;P= .001)，并且先前 EGFR TKI 治疗时间较短的个体中较短 PFS的风险比(HR)为1.71(95根据多变量 Cox 分析，% CI，1.18-2.49;P= .005)。对于在接受奥希替尼之前有脑转移的另一个亚组患者，HR 为 1.48(95% CI，1.02-2.17;P= .042)。这些都是被确定为对接受奥希替尼治疗的患者的 PFS 具有独立意义的因素。此外，在奥希替尼之前接受新型 EGFR TKI 的患者观察到较短的 PFS(HR，1.70;95% CI，0.98-2.94;P= .060)。

　　在研究期间停用奥希替尼的 116 名患者出现治疗失败。治疗失败的中位时间 (TTF) 总体为 11.4 个月(95% CI，7.6-15.2)。在复杂EGFR突变亚组中，中位 TTF 为 6.3 个月(95% CI，3.2-9.4)，而单突变患者为 13.1 个月(95% CI，7.7-18.5)，差异P<. 001.对于EGFR外显子 19 突变的患者，中位 TTF 为 11.3 个月(95% CI，7.6-15.0)，而 L8558R 突变患者的中位 TTF 为 17.6 个月(95% CI，9.9-25.5)和 6.3 个月(95 % CI, 3.2-9.4) 对于具有复杂EGFR突变的患者(P= .001)。与 PFS 观察到的结果相似，先前 EGFR TKI 治疗持续时间较短的患者的 TTF 较短，为 8.5 个月(95% CI，6.8-10.2)，而在接受过既往 EGFR TKI 治疗时间更长 (P<.001)。

　　在研究中使用奥希替尼治疗后，总体人群的中位 OS 为 29.1 个月(95% CI，21.3-36.8)。百分之四十六的患者死亡。在具有复杂EGFR突变的患者中，中位 OS 较短，为 17.8 个月(95% CI，7.4-28.2)，而单一EGFR突变组为 31.0 个月(95% CI，26.0-36.0)。组间差异显着(P= .01)。

　　在具有EGFR外显子 19 突变的患者中观察到的中位 OS为 36.5 个月(95% CI，22.9-50.1)，而 L858R 突变亚组为 27.7 个月(95% CI，20.3-35.0)和 17.8 个月(95 % CI, 7.4-28.2) 在复杂的EGFR突变亚组中。与接受 EGFR TKI 治疗时间较长且中位 OS 为 36.7 个月(95% CI，25.5-47.9 ;P= .003)。

　　总体而言，根据多变量 Cox 回归分析，复杂EGFR突变导致的 OS 比总体人群更短(HR，2.17;95% CI，25.5-47.9;P= .003)。此外，在奥希替尼之前更短的 EGFR TKI 治疗显示出更短的 OS(HR，1.87;95% CI，1.16-3.02;P= .01)。正如在 PFS 中观察到的那样，这些因素是 OS 的独立决定因素。

　　“罕见(或不常见)的EGFR突变约占所有EGFR突变的10% 至 15%。它们对 EGFR TKI 的反应是异质的。除了EGFR外显子 20 插入外，一般来说，EGFR TKI 对大多数罕见的EGFR突变仍然具有活性。然而，它们对罕见突变的有效性可能不如对常见EGFR突变的有效性，” Shih 说。“对于具有罕见EGFR突变的晚期 NSCLC [患者] 的一线治疗，阿法替尼可能优于第一代 TKI 吉非替尼和厄洛替尼。对于罕见的EGFR与继发性 T790M 突变，重要的是要记住奥希替尼尚未在随机对照试验中进行测试。考虑到其不良反应很少，我们可能仍会考虑对这些患者使用奥希替尼。然而，密切监测肿瘤反应和疾病活动是谨慎的。”

　　由于在本研究中观察到对复杂EGFR突变的奥希替尼反应低，以及 PFS 和 OS 缩短，可能需要在日常实践中改变治疗模式。Shih 表示：“总的来说，奥希替尼是一种理想的 TKI，几乎没有副作用，并且对具有激活EGFR突变的NSCLC 具有非常有效的抗癌活性。如果癌症对奥希替尼的反应出乎意料地差，请考虑检查EGFR突变分析方法。热点分析是检测晚期 NSCLCEGFR突变的灵敏且具有成本效益的方法。然而，它们对罕见的EGFR不敏感突变。据报道，在一线设置(在 KCSG-LU15-09 试验中)和二级 T790M 的二线治疗(在本研究中)中，奥希替尼对几种罕见突变的疗效较差。在这种情况下，可能需要对癌组织进行下一代测序研究或EGFR测序。”

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