维奈托克可作为多发复发 MCL 的挽救疗法

　　根据发表在《美国血液学杂志》上的一项研究，维奈托克 (Venclexta) 耐药性主要与套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的非BCL2基因突变有关。分析还表明，维奈托克可以作为 MCL 多次复发患者的抢救疗法发挥潜在作用。

　　这是关于维奈托克耐药 MCL 患者基因组谱的第一份报告，表明BCL2突变的获得并不常见，TP53、SMARCA4、CELSR3、CCND1和KMT2D 的改变可能在维奈托克治疗的疾病进展中发挥作用.

　　“此外，在我们的维奈托克联合其他药物队列中，PFS 与单药相比更长(8.3 个月 vs 3.5 个月)，因此我们假设与单药维奈托克 相比，维奈托克 与其他药物的组合是有希望的，无论随机临床试验将确认维奈托克是否应作为单药或与其他药物联合用于 MCL 复发患者，”主要作者、德克萨斯大学安德森癌症中心基因组医学助理教授赵双涛写道。 .

　　维奈托克的客观缓解率 (ORR) 为 50%(24 次中的 12 次)，21% 的患者完全缓解(CR;24 次中的 5 次)。在 29% 的患者(24 名中的 7 名)中观察到部分缓解 (PR)，4 名患者无法评估缓解。6 名患者为原发性难治性患者，2 名患者病情稳定 (SD)。

　　维奈托克单药治疗 (42%) 和联合治疗 (58%) 的 ORR 没有显着差异。最佳反应的中位持续时间为 4 个月(范围，1-16)。

　　中位随访 17 个月后，中位无进展生存期 (PFS) 为 8 个月，中位总生存期 (OS) 为 13.5 个月。获得 CR 的患者的缓解持续时间为 8.6 个月，而获得 PR 的患者的缓解持续时间为 4 个月(P= .58)。

　　在最后一次随访时，9 名患者存活，15 名死亡，16 名进展。维奈托克治疗后的中位生存期为 7.3 个月。

　　9 名患者接受了后续治疗，4 名患者有反应，其中包括利妥昔单抗、美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌和依托泊苷 (R-MINE) 后 1 例 CR;和 3 个 PR，1 个来自 umbralisib (TGR-1202)，1 个来自阿卡替尼(Calquence)，1 个来自局部放疗，然后是 R-HCVAD 化疗。在维奈托克治疗前，所有 4 名应答者均对 BTK 抑制剂 (BTKi) 依鲁替尼 (Imbruvica) 无效。此外，2 名患者患有 SD，3 名患者对后续治疗没有反应。

　　5 名患者在接受维奈托克治疗前后获得了来自全外显子组测序 (WES) 的配对样本。其中两名患者获得 CR(患者 1 和 2)，2 名获得 PR(患者 4 和 6)，1 名获得 SD(患者 7)。总体而言，研究人员对包括这些患者在内的 12 个样本进行了 WES。

　　患者 1 在 6 次先前的治疗后接受了单药维奈托克，并且随着维奈托克 的进展，患者接受了 5 个周期的 R-MINE 化学免疫疗法并获得了 CR，但在随访中失败。患者 2 接受了 venetoclax 联合 acalabrutinib、obinutuzumab (Gazyva) 和 5 个先前治疗线的放射治疗，其中包括同种异体干细胞移植，并且在维奈托克后未接受进一步治疗。

　　患者 4 接受了维奈托克加 obinutuzumab 4 线之前的治疗，并接受了单药来那度胺 (Revlimid) 加硼替佐米 (Velcade) 没有反应。患者 6 在 6 次先前的治疗后接受了维奈托克加利妥昔单抗，并在联合方案进展后接受了 7 次后续治疗。该患者在接受实验性抗 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法后最终出现进展，该疗法用维奈托克/obinutuzumab/ibrutinib、obinutuzumab 加 MINE、吉西他滨/奥沙利铂/obinutuzumab、acalabrutinib、R-HCVAD 和苯达莫司汀再次激发/利妥昔单抗。患者 7 接受了 7 条先前的治疗，接受了维奈托克联合 obinutuzumab 加 acalabrutinib，

　　所有 5 名患者在接受维奈托克治疗之前都曾接受过依鲁替尼治疗。患者 1 和 2 具有转化的 MCL，而患者 6 和 7 具有胚样形态的 MCL。

　　某些基因的改变频率在进展时增加了 > 2 倍，包括TP53(83% 对 33%)、KMT2D(67% 对 17%)、CELSR3(67% 对 17%)、CCND1(67% 对. 17%)、KMT2C(50% 对 17%)和ATM(50% 对 17%)。CDKN2A(67%) 和NOTCH2(50%) 在进展时也增加。甲BCL2在33%的患者中观察到在进展突变。SMARCA4突变仅在进展后检测到。

　　在患者中观察到在进展主要遗传改变1(TP52，NOTCH2)，患者2(CDKN2A，CCND1，KMT2C，和SMARCA4)，患者4(TP53，NSD2)，患者6(TP53，KMT2D，ATM，BCL2，和NOTCH1) 和患者 7 (TP53、CDKN2A、KMT2D、CELSR3、SMARCA4、CCND1和Bcl2 的增益)。还观察到肿瘤突变负荷的增加，以及进展时突变特征 5 的优势。

　　与临床维奈托克耐药相关的突变的克隆和亚克隆进化在患者 2 和 7 中得到证实。研究人员还注意到高度的肿瘤内异质性和治疗诱导的克隆进化作为耐药性。

　　所有 5 名患者在进展时都有扩展的TP53、SMARCA4、CELSR3、KMT2D和KMT2C突变。在进展时还在患者 2 和 7 中观察到获得性 DNA 拷贝数变化，包括 9p (CDKN2A)和 17p (TP53) 的丢失，以及 11p(CCND1) 的增加。在患者 7 中，研究人员注意到染色体 18q21 的改变，表明BCL2突变在进展过程中。

　　进展时患者的非整倍体程度显着更高，值得注意的是染色体 2、3、4、12 和 18 上的拷贝数增加，以及 15 号染色体上的缺失。

　　在本次分析中，我们收集了 24 名接受维奈托克补救疗法(单独或联合治疗)的 MCL 患者的数据。12 名患者接受维奈托克作为单药治疗，8 名患者使用 venetoclax 联合 obinutuzumab，3 名患者使用 BTKi 联合/不联合 obinutuzumab，1 名患者接受化疗。本研究中的患者接受了大量的预处理。

　　“我们的研究表明，维奈托克是 MCL 多次复发患者的潜在挽救疗法。本研究中的大多数 (92%) 患者暴露于 BTKi，66% 的患者为 BTKi 难治性，并且这些患者的结果不佳，”赵写道。

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