MEK/PI3K 抑制剂组合在 RAS/BRAF 突变卵巢癌中产生活性

　　根据 Ib 期临床试验 (NCT01363232) 的结果，连续给药 MEK 抑制剂比美替尼(Mektovi) 加 buparlisib (BKM120)(一种 PI3K 抑制剂)在治疗携带RAS或BRAF突变的卵巢癌患者方面表现出有希望的活性.

　　“本研究中评估的联合方案的毒性特征导致剂量强度低于预期，”由医学博士、公共卫生硕士 Aditya Bardia 领导的研究人员在他们的论文中写道。“然而，在卵巢癌患者中观察到了令人鼓舞的信号。”根据研究作者的说法，RAS/BRAF突变型卵巢癌患者群体没有有效的标准疗法。

　　晚期实体瘤患者——包括肺 (n = 27) 和卵巢 (n = 19)——在标准治疗后进展或未接受标准治疗的患者接受联合方案以确定安全性和有效性。该组合在携带KRAS、NRAS或BRAF 的患者中进行了评估。突变以确定最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期剂量(RP2D)。

　　在剂量递增阶段，MTD 确定为 90 mg buparlisib 每天一次/45 mg比美替尼每天两次，连续给药。然而，与 MTD 相比，80 mg buparlisib/45 mg 比美替尼的 RP2D 观察到的剂量限制性毒性 (DLT) 较少，这导致 RP2D 的剂量较低。接受 RP2D 的七名患者中有 1 名报告了 3 级斑丘疹，而接受 MTD 的 6 名患者中有 2 名报告了 3 级腹泻、3 级过敏反应和 3 级面部肿胀。

　　在剂量-膨胀臂，6名总患者(12.0%)获得的部分响应(PR)并留在57天的治疗，以169.在RP2D臂，永久居民被患者最常见注意到RAS / BRAF-mutant卵巢癌症(27.8%)。一名患有EGFR突变肺癌的患者 (7.7%) 也获得了 PR。在RAS/BRAF突变卵巢癌患者组中，RP2D 人群的疾病控制率 (DCR) 最高，其中 DCR 为 61.1%(95% CI，35.7%-82.7%)。这群卵巢癌患者在 3.7 个月时也实现了最长的中位无进展生存期 (PFS)(95% CI，1.8-不可估计)。

　　在第一个治疗周期中，13 名患者 (20.3%) 至少发生了 1 次 DLT，其中最常见的包括腹泻 (6.3%)、中心性浆液性视网膜病变 (CSR;3.1%) 和口腔炎 (3.1%)。调查人员指出，所有 CSR 病例的严重性、可逆性和可控性均为 1 级。在剂量递增阶段，50 mg buparlisib/45 mg比美替尼 或 60 mg buparlisib/45 mg 比美替尼组中没有患者出现 DLT。

　　总体而言，53 名患者 (59.6%) 报告了 3/4 级不良事件 (AE)，需要中断或改变剂量，54 名患者 (60.7%) 出现 3/4 级 AE，需要额外治疗腹泻、肺炎、恶心和呕吐。所有患者中最常见的 3/4 级 AE 包括血 CPK 增加 (27.0%)、丙氨酸转氨酶增加 (14.6%)、天冬氨酸转氨酶增加 (13.5%)、斑丘疹 (12.4%)、腹泻 (7.9%)、脂肪酶增加(7.9%)和口腔炎(6.7%)。一名患者在治疗期间因疾病进展死亡，另外 10 名患者在最后一次给药后 30 天内因疾病进展死亡。

　　接受 RP2D 的 44 名患者 (89.8%) 报告了任何级别的 AE，33 名患者 (67.3%) 报告了 3/4 级 AE。在 RP2D 组中观察到的最常见的 3/4 级 AE 包括血液 CPK 增加(30.6%)、ALT 增加(20.4%)、AST 增加(16.3%)、脂肪酶增加(12.2%)和腹泻(10.2%)。

　　在多中心、开放标签研究中，患者接受了比美替尼加 buparlisib 的组合以确定 MTD 和/或 II 期试验的推荐剂量。此外，研究人员旨在评估这种组合在患有RAS/BRAF突变的晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。总共有 89 名患者参加了研究并接受了至少 1 剂联合治疗;1 名患者在给予第一剂前撤回同意。48 名患者被纳入剂量递增阶段，41 名患者被纳入剂量扩大阶段。

　　该研究的所有队列的基线特征相似。所有患者中有 62% 是女性，中位年龄为 57 岁(30-78 岁)。原发癌部位包括肺癌 (30%)、卵巢癌 (21%)、结肠癌 (15%)、直肠癌 (10%)、三阴性乳腺癌 (7%)、胰腺癌 (7%) 和黑色素瘤 (2%) , 以及其他网站 (8%)。先前抗肿瘤方案的中位数为 3(范围，1-12)。

　　患者的 ECOG 体能状态必须为 0 至 2 分，并且由 RECIST 1.1 版确定的可评估疾病才能纳入试验。患有糖尿病、心血管功能受损、具有临床意义的心血管疾病、抑郁症病史或眼部疾病的患者被排除在研究之外。

　　“基于这些数据，可能需要进一步探索这种组合以定义更好耐受的剂量和/或时间表，例如非连续/脉冲给药任一药物的替代时间表，这可以在RAS/BRAF突变体中进一步探索肿瘤，”Bardia 及其同事总结道。

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