恩曲替尼改善 NTRK 融合阳性实体瘤的反应

　　根据对 I 期 ALKA-372-001、I 期 STARTRK-1 和 II 期 STARTRK-2 的汇总分析结果，恩曲替尼(Rozlytrek)在NTRK融合阳性实体瘤患者中产生了具有临床意义的缓解发表在《柳叶刀肿瘤学》上的研究。

　　“在对具有NTRK1、NTRK2或NTRK3融合的多种晚期癌症患者的综合分析中，我们表明恩曲替尼在多种肿瘤类型中具有活性，显示出全身抗肿瘤活性和 CNS 转移灶的活性，”主要作者 Robert C . Doebele, MD, PhD 和同事写道。“达到客观反应的患者比例为 57%，达到颅内反应的患者比例相似(55%)。NTRK1和NTRK3基因融合阳性癌症的抗肿瘤活性相似。”

　　该试验的主要终点是具有客观反应的患者比例和中位反应持续时间，通过对疗效可评估患者的盲法独立中央审查进行评估。次要终点包括无进展生存期(PFS)、临床受益率、中枢神经系统(CNS)疾病进展时间和安全性。数据截止日期为 2018 年 5 月 31 日，中位随访时间为 12.9 个月。

　　总体而言，从 STARTRK-2(n = 51)、STARTRK-1(n = 2)和 ALKA-372-001(n = 1)试验中评估了 54 名患者。大多数患者具有NTRK1或NTRK3融合，其中最常见的基因融合ETV6-NTRK3在 25 名患者(46%)中报告。研究中最主要的肿瘤类型包括 13 名肉瘤患者 (24%)、10 名非小细胞肺癌 (NSCLC;19%) 和 7 名唾液腺乳腺类似物分泌癌患者 (13%) )。

　　31 名患者达到客观缓解(HR，57%;95% CI 43.2-70.8)，4 名患者 (7%) 显示完全缓解 (CR)，27 名患者 (50%) 显示部分缓解 (PR)。另外 9 名患者的最佳反应是疾病稳定 (SD)。中位 PFS 为 11.2 个月(范围，8.0-14.9)。中位缓解持续时间 (DOR) 为 10.4 个月(范围，7.1-不可估计)。29 名患者在数据截止时出现疾病进展或死亡。估计的中位 OS 为 21 个月(95% CI 14.9-不可估计)。

　　在基线时患有 CNS 的 12 名患者中，6 名患者有客观反应 (50%)。6 名患者有 PR (50%)，4 名患者有 SD (33%)。该患者群体的中位 PFS 为 7.7 个月(范围，4.7-不可估计)，中位 DOR 不可估计。在基线时没有中枢神经系统受累的 42 名患者中，25 名患者有客观反应 (60%)。4 名患者获得 CR (10%)，21 名患者获得 PR (50%)，5 名患者获得 SD (12%)。中位 PFS 为 12.0 个月(范围，8.7-15.7)，中位 DOR 为 12.9 个月(范围，7.1-不可估计)。

　　.NTRK1组中的 13 名 (59%) 患者和NTRK3组中的 18 名 (58%) 患者获得了缓解。只有 1 名患者具有NTRK2融合并且对恩曲替尼没有反应。

　　研究人员还评估了肿瘤类型的反应。7 名乳腺类似物分泌性癌患者中有 6 名 (86%) 有反应(范围，42-100)，6 名乳腺癌患者中有 5 名(83%)有反应(范围，36-100)，10 名患者中有 7 名有反应NSCLC (70%) 有反应(范围，35-93)，3 名胰腺癌患者中有 2 名(67%)有反应(范围，9-99)，13 名肉瘤患者中有 6 名(46%)有反应反应(范围，19-75)，4 名结直肠癌患者中有 1 名(25%)有反应(范围，1-81)，5 名甲状腺癌患者中有 1 名(20%)有反应(范围， 1-72)。

　　此外，参与研究的 54 名患者中有 11 名在基线时有脑转移 (20%)，其中 6 名有颅内反应(HR，55%;95% CI 23.4-83.3)。调查人员还指出，这些患者中的 11 人中有 7 人 (64%) 曾接受过脑部放射治疗。在 5 名颅内疾病患者中，颅内 PFS 中位数为 14 个月(95% CI 5.1-不可估计)。

　　对于安全性分析，包括来自NTRK融合阳性安全性可评估人群的68 名患者和来自整体安全性可评估人群的 355 名患者。然后将患者分为 4 组中的 1 组，其中包括 68 名NTRK融合阳性患者 (19%)、134 名ROS1融合阳性患者 (38%)、16 名儿科患者 (6%) 和 137 名患者第四组，包括ROS1融合阳性非 NSCLC、ALK融合阳性疾病或无基因融合 (39%)。

　　在NTRK融合阳性安全性可评估人群中，整体安全性可评估组的中位治疗持续时间为 7.85 个月和 5.8 个月，而给予的恩曲替尼周期中位数分别为 9.5 和 8 个。2 组之间的安全事件一致。

　　总体而言，最常见的 3/4 级不良事件 (AE) 是贫血 (11%)、体重增加 (7%)、呼吸困难 (6%) 和疲劳 (4%)。在两个安全组中，大多数治疗相关 AE (TRAE) 为 1/2 级并且是可逆的。NTRK融合阳性安全性可评估组和总体安全性可评估组中最常见的 3/4 级 TRAE包括 7 名 (10%) 和 18 名患者 (5%) 的体重增加以及 8 名 (12%) 和 16 名患者的贫血患者 (5%)，分别。NTRK融合阳性组发生了 3 次严重的 TRAE，包括 1 次认知障碍事件、1 次小脑共济失调事件和 1 次头晕事件。

　　NTRK融合阳性安全性可评估组中有 7 名患者(10%) 出现严重 TRAE，整体安全性可评估组中有 30 名患者 (9%)。最常见的严重 TRAE 是神经系统疾病，NTRK融合阳性安全可评估组3 名患者(4%) 和整体安全性可评估组 10 名患者 (3%)。

　　NTRK融合阳性安全性可评估组中的 3 名患者 (4%) 因TRAE停止治疗，总体安全性可评估组中为 14 名患者 (4%)，21 名患者 (31%) 与 90 名患者 (25%)分别因 TRAE 导致剂量中断。在NTRK融合阳性和总体安全性可评估组中，27 名患者 (40%) 和 97 名患者 (27%) 由于 TRAE 的剂量减少。据报道，导致剂量减少的最常见 AE 包括 5 名患者 (7%) 的贫血、4 名患者 (6%) 的血肌酐水平升高和 4 名患者 (6%) 的疲劳。NTRK发生 6 人死亡 (9%)融合阳性安全性可评估组与总体安全性可评估人群中的 20 例死亡 (6%)。然而，所有死亡均与恩曲替尼无关。

　　18 岁或以上患有NTRK融合的转移性或局部晚期实体瘤患者，每天一次接受 600 mg恩曲替尼口服治疗被纳入分析。除 TRK 抑制剂外，所有患者的 ECOG 体能状态均为 0、1 或 2，并且可能已接受过先前的治疗。为了进行评估，患者需要在基线和治疗开始后至少 6 个月的随访中有可测量的疾病。

　　基于对这 3 项研究的分析，FDA 于 2019 年 8 月批准了恩曲替尼用于治疗ROS1阳性转移性 NSCLC 患者和携带NTRK基因融合的实体瘤患者，这些患者没有可用的替代有效疗法。该分析进一步验证了 恩曲替尼 在该患者群体中的影响。

　　“这项对恩曲替尼临床试验的综合分析结果表明，恩曲替尼是一种积极治疗 NTRK 融合阳性实体瘤患者，无论是否存在 CNS 恶性病变，”Doebele 等人写道。“正在进行的 STARTRK-2 和 STARTRK-NG 试验有望提供额外的数据，以支持使用恩曲替尼作为靶向治疗患有中枢神经系统转移或有发生中枢神经系统转移风险的NTRK融合阳性肿瘤患者。”

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