依鲁替尼三联体在研究终止前引起预先治疗的骨髓瘤的临床反应

　　一项 II 期、开放标签、多中心研究的结果表明，经过大量预处理的多发性骨髓瘤 (MM) 患者对伊布替尼 (Imbruvica) 联合硼替佐米 (Velcade) 和地塞米松有反应。

　　由捷克共和国俄斯特拉发大学的 Roman Hajek 医学博士和博士领导的作者发现，中位无进展生存期 (PFS) 为 8.5 个月(95% 置信区间 [CI]，6.2??10.8个月)。未达到中位总生存期 (OS)。总缓解率 (ORR) 为 57%(95% CI，45-68%)，中位缓解持续时间为 9.5 个月(95% CI，6.9-10.6 个月)。

　　尽管有这种临床活动，但由于严重和致命感染的最初增加，研究人员暂停了研究注册。在安全审查和风险最小化程序的实施之后，他们计划重新开放注册。“然而，在可能重新招募患者时进行的疗效评估表明，额外的患者招募无法达到目标 PFS，因此该研究被终止，”Hajek 等人最近在欧洲血液学杂志上写道。

　　PCYC-1139 招募了患有可测量疾病的成年 MM 患者，这些患者先前接受了多达 3 线治疗。自从完成最近的治疗方案以来，所有患者都经历了疾病进展 (PD)。如果之前曾使用过硼替佐米，患者一定不会对其产生耐药性。入选患者的 ECOG 体能状态为 2 或更高，且血液、肝和肾功能充足。

　　仔细检查了患者之前使用蛋白酶体抑制剂治疗的情况：如果他们之前无反应或难治，或者在治疗期间出现进展，则将其排除在外。首次给予研究治疗前 12 个月内的浆细胞白血病、原发性淀粉样变性或 POEMS(多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病、皮肤异常)综合征病史也是排除因素。

　　研究登记暂停发生在 74 名患者开始研究治疗后。风险缓解策略包括改变地塞米松的剂量，使其在三联组合中有效减半。作者还加强了他们的感染预防指导，并成立了一个安全审查委员会，每 6 周评估一次新感染率。在这些新的保障措施到位的情况下，在登记冻结期间继续对登记的患者进行治疗。

　　除了 PFS 主要终点，该试验还考虑了几个次要终点。这些包括 ORR、OS、具有里程碑意义的时间间隔的 PFS 率、反应持续时间和进展时间。联合方案的安全性和耐受性也是次要终点。Hajek 等人写道，该试验的功效要求大约 125 名患者在单侧 0.025 显着性水平上达到 80% 功效，以检验中位 PFS ≤ 8 个月与替代假设下 ≥ 12 个月的无效假设。

　　在第 1 至第 8 个周期中，患者在第 1、4、8和 11 天接受每日一次 840 mg 口服依鲁替尼联合皮下注射硼替佐米 1.3 mg/m2。最初，在第 1、2 天给予口服地塞米松 20 mg每个 21 天周期的第 4、5、8、9、11 和 12 天。修订后的方案将类固醇限制在第 1、4、8 和 11 天。

　　周期 9 至 12 延长至 42 天，所有三种药物的给药间隔也相应调整。硼替佐米在第 13 周期及以后停药。对于年龄 > 75 岁的患者，作者建议将第 1 至 12 个周期的地塞米松剂量调整为 10 mg，然后在任何其他周期调整为 20 mg。依鲁替尼加地塞米松的治疗一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　在接受至少 1 剂研究方案的 74 名患者中，中位年龄为 67.5 岁，近三分之二 (61%) 的年龄为 65 岁或以上。同样，61% 的患者之前仅接受过 1 种治疗，而 39% 的患者之前接受过 2 或 3 种治疗。最常见的既往疗法是地塞米松 (88%)、硼替佐米 (81%)、环磷酰胺 (65%)、来那度胺 (39%) 和美法仑 (31%)。作者确定 39% 的患者对他们最近的治疗无效。

　　中位随访时间为 19.6 个月(范围，0.2??24.6 个月)。Hajek 等人报道，依鲁替尼的中位治疗持续时间为 5.7 个月(范围，0.1-23.7 个月)，硼替佐米为 4.5 个月(范围，0.0-12.6 个月)，地塞米松为 5.6 个月(范围，0.1-20.1 个月) .

　　近四分之三的患者 (73%) 经历了 3/4 级不良事件 (AE)。AE 对 15% 的患者来说是致命的。47 名患者 (64%) 发生了任何级别的严重 AE。11 名患者 (15%) 出现肺炎;9 名患者为 3 级或 4 级，2 名患者为 5 级肺炎。

　　80% 的患者 (n = 59) 出现感染，包括肺炎、上呼吸道感染、支气管炎、结膜炎、鼻咽炎和尿路感染。

　　Hajek 等人报告称，8 名患者 (11%) 的致命感染被报告为 AE，其中 4 例致命感染是由于败血症，4 例是由于肺炎。

　　大约三分之一的患者有任何级别的出血事件(n = 23, 31%)。4 名患者出现大出血，其中 1 人死亡。7 名患者 (9%) 发生心房颤动，3 名患者 (4%) 发生 3/4 级。

　　在中位随访 19.6 个月时，55 名患者 (74%) 发生了 PFS 事件。中位 PFS 为 8.5 个月(95% CI，6.2??10.8 个月)。Hajek 等人估计 20 个月时的 PFS 为 7%。

　　ORR 为 57%(95% CI，45??68)。这包括一名完全缓解 (CR) 的患者。此外，13 名患者有“非常好”的部分反应，另外 28 名患者有部分反应。这 42 名患者的中位缓解持续时间为 9.5 个月(95% CI，6.9-10.6 个月)，进展的中位时间为 10.6 个月(95% CI，7.8-12.0 个月)。在分析时，27 名患者 (36%) 已死亡且未达到中位 OS。Hajek 等人估计 24 个月时的 OS 为 54%。

　　“虽然本研究中任何级别的感染发生率 (80%) 与伊布替尼在其他血液系统恶性肿瘤中报告的发生率 (68??78%) 相似，但中位随访时间为 9.4 至 33.4 个月，但级别的发生率≥3 次感染 (43%) 高于先前报告的依鲁替尼 (7–29%) 感染率，”Hajek 等人写道。“然而，应该指出的是，与其他血液系统恶性肿瘤(420 毫克或 560 毫克，每天一次)相比，本研究中使用了更高剂量的依鲁替尼(每天一次 840 毫克)。”

　　Hajek 等人还指出，在采用改进的安全性方案后，已参加研究的患者中没有致命感染，严重感染率也较低。“除了感染，安全性与单个研究药物的已知安全性一致，”他们写道。

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