BTK 抑制剂 ARQ 531 在 B 细胞恶性肿瘤中表现出活性

　　在一项初步临床试验中，ARQ 531 是一种研究性布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，针对与依鲁替尼 (Imbruvica) 耐药性相关的 BTK-C481S 突变，在各种 B 细胞恶性肿瘤中观察到了安全性和临床活性。

　　47 名患者中有 14 名对 ARQ 531 有部分反应 (PR)。另外 10 名患者病情稳定，肿瘤减少高达 48%。在慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、里氏转化 (RT)、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和滤泡性淋巴瘤 (FL) 患者中观察到了反应。

　　在高达 75 mg QD 的剂量范围内，没有发生剂量限制性毒性，并且用 ARQ 531 治疗与低频率的毒性相关。俄亥俄州立大学综合癌症中心副教授 Jennifer Woyach 医学博士在 2019 年 ASH 年会上说，没有发生房颤或出血。

　　“你绝对可以看到反应非常好，”Woyach在接受 ASH 采访时告诉Targeted Oncology。“这项研究和对此类其他药物的其他研究已经证实了此类药物的功效，即可逆的 BTK 抑制剂。”

　　“对于这项研究，有两件事确实令人震惊，”Woyach 继续说道，“一个是接受推荐的 II 期 65 毫克剂量治疗的 [BTK C481S 突变 CLL] 患者中有 89% 有反应。[进一步] 有一半的 Richter 转化的人有反应，而 Richter 是 CLL 中非常未满足的需求，非常难以治疗。很早就看到这种活动真的很令人鼓舞。”

　　尽管 B 细胞恶性肿瘤的治疗取得了重大进展，但原发性和继发性耐药病例不断出现，结果不佳，治疗选择有限。Woyach 说，80% 到 85% 的患者在接受 BTK 抑制剂治疗后进展是因为BTK-C481S 突变的出现。

　　AMQ-531 是一种可口服的、可逆的、野生型和 C481S 突变型 BTK 双重抑制剂。Woyach 及其同事在海报展示中指出，该药物在 CLL 和 DLBCL 小鼠模型中已证明优于依鲁替尼，并靶向依鲁替尼耐药的 CLL、RT 和其他 B 细胞恶性肿瘤。

　　该报告描述了一项涉及复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤患者的 I 期剂量递增试验的结果。目的是评估 ARQ-531 在 BTK-C481S 耐药突变患者中的安全性、药理学和抗癌活性。

　　参与研究的 47 名患者的中位年龄为 65 岁，男性占总数的 85%。该队列包括 29 名 CLL/SLL 患者和 18 名 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者：9 名接受放疗，3 名患有 DLBCL，4 名患有 FL，以及套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症 (WM) 各 1 名。他们之前接受过中位数为 4(范围，1-12)的全身治疗方案。

　　研究人员评估了 ARQ 531 剂量范围从≤30 mg QD 到 75 mg QD。接受推荐的 II 期剂量的 13 名患者包括 5 名 CLL 患者、7 名 RT 患者和 1 名 WM 患者。

　　9 名高危复发/难治性 CLL 患者中有 8 名在 65 毫克剂量下达到 PR。接受 65 毫克剂量治疗的 6 名 RT 患者中有 3 名也有 PR。其余 3 次反应均发生在 ARQ 531 剂量≥45 mg 时。另外三名接受放疗的患者能够继续进行 CAR T 细胞治疗。

　　试验中的 1 种剂量限制性毒性(3 级全身皮疹)发生在接受 65 毫克剂量治疗的 CLL 患者身上。最常见的不良事件(AE;所有患者/级别)是高血压(34%)、背痛(32%)、恶心(30%)、疲劳(30%)、皮疹(28%)、便秘(28%) 、外周水肿(26%)、发热(26%)、头痛(26%)、腹泻(23%)、上呼吸道感染(23%)和咳嗽(23%)。最常见的≥3 级 AE 包括中性粒细胞计数减少 (19%)、血小板减少、贫血和高血压 (各 13%)。

　　与药物相关的 AE 并不常见。≥3 级药物相关 AE 包括 6 例 (13%) 中性粒细胞计数减少、2 例 (4%) 血小板减少和 1 例 (2%) 皮疹。

　　在药代动力学方面，65 毫克剂量的 ARQ 531 实现了超过 1 µM的稳态平均 Cmin和 56 小时的血浆半衰期。在推荐的 II 期剂量下，ARQ 531 驱动完全 pBTK 抑制。

　　Woyach 等人报告说，ARQ 531 正在进行的临床开发包括复发/难治性 CLL、RT 和多发性 B 细胞恶性肿瘤的 II 期研究。联合疗法和早期疗法的试验计划正在制定中。

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