需要额外的努力来优化 MCL 中 BTK 抑制剂的治疗

　　Bijal Shah, MD, MS 表示，新出现的数据加强了 BTK 抑制剂对套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的益处。尽管这些进步令人兴奋，但研究人员仍在努力确定哪种 BTK 适合哪个患者，以及何时将 1 个 BTK 换成另一个。

　　“我们非常关心 3 级不良反应，因为 [它们会影响] 我们敏锐地做的事情，”沙阿说。“但你必须记住，在一年半或两年半的时间里，或者无论你从这些药物中获得什么好处，如果你有慢性 1 级或 2 级毒性，那不会对患者来说是一次有趣的旅程。在这种背景下，如果我看到毒性并且我从 1 BTK 开始，我会毫不犹豫地切换到不同的 BTK [因为]这非常容易。”

　　在接受OncLive®采访时，莫菲特癌症中心恶性血液学系副成员 Shah 进一步讨论了 BTK 抑制剂在 MCL 中的作用、如何在多种药物中进行选择以及影响治疗决策的安全问题.

      您能否强调一下研讨会中出现的一些关键点？

　　我们举办了一次深入的研讨会，重点关注 BTK [抑制剂] 在 MCL 中的作用。我们 [讨论] 有 3 个 BTK 可供选择意味着什么，伊布替尼 [Imbruvica]、泽布替尼[Brukinsa] 和阿卡替尼[Calquence]。然后我们讨论了在我们开发 MCL 的治疗空间时 [BTK 抑制剂将扮演什么角色]。这些疗法[应该]处于什么位置——一线、二线或三线——以及如何开始考虑合理的组合?我们已经开始探索在较小的试验中将 BTK 与单克隆 [抗体] 结合使用来那度胺 [Revlimid]、维奈托克[Venclexta] 和其他药物意味着什么。问题是，这种针对 MCL 的非化疗方法——或者更广泛地说，基于 BTK 的治疗方法——在哪里[鉴于] BTKs 当然也可以与化疗结合?

　　就结论而言，我们都承认 BTK 无疑改变了 MCL 的治疗前景。我们现在有一种药丸疗法，它在许多方面也有作用，如果不是比同一空间的化学疗法更好的话。我们遇到的问题是 [that] 仍然存在无法从 BTK 中受益的高风险子集。这些是同样的高风险亚群，也不能从化疗中受益。现在 [有] 3 种药物已进入临床使用，这是一场斗争，但它们仍然是相同的人群：通常，p53突变，非常增殖，Ki-67 超过 50%，具有胚状或多形性形态。2021 年我们如何处理这名患者?

       如果没有您强调的 3 个 BTK 抑制剂的直接比较数据，您如何在它们之间进行选择？

　　我不想这么说，但保险通常会在我们做出决定之前声明我们将使用哪种 [BTK 抑制剂]。当然，我们[已经]发现有时一个BTK被覆盖，而另一个则没有。因此，在医生判断甚至开始之前，我们必须记住，并非所有 BTK 都是平等的。

　　这只是本周发生在我身上。我们有一个病人正在进展，几年前我们想转入 BTK，但他与伊布替尼的共付额会令人望而却步，所以它没有奏效。我们尝试了阿卡替尼，但遇到了同样的问题。我们已经能够尽我们所能地将 [患者] 放在一起，但随着持续进展，我们建议 [尝试]泽布替尼，如果它是街区的新孩子，瞧，他有 0 美元的共付额。[病人的费用]从现在的 100 美元/月变成了 0 美元/月。这显然改变了病人的游戏规则，它也会让我的生活变得更轻松，因为我知道这不是一场我必须打的仗。这是第一个基本的、不言而喻的真理。

　　第二件事，[对于] 已经服用依鲁替尼并且耐受 [药物] 的患者，你不需要做任何改变。当您决定开始 BTK 时，预测谁将长期做得好更多的是基于轶事经验而不是随机数据。然而，回顾我们自己的内部数据，我们会发现大约 30% 到 40% 的患者因副作用而停止依鲁替尼，[这是] 一个相当大的数字。

       当患者无法耐受药物时，您会怎么做？

　　描述我们的意思总是很重要的。[如果患者经历] 房颤，我不介意将 BTK 与抗凝剂结合使用，我当然见过出血，我不想暗示这不会发生，但它们很少是自发的。我们看到的流血通常发生在外伤的情况下。在跌倒并撞到头部的 [患者] 中，您可能会看到多灶性血肿或更严重的血肿，而不是看到局灶性硬膜下血肿。当您将 BTK 与某种形式的抗凝剂结合使用时，您必须意识到这些。然而，我们谈论的是治疗诊断时中位年龄为 68 岁的人，所以当他们在诊断后几年开始接受治疗时，这些患者中的大多数至少会服用婴儿阿司匹林，并且可能比如果他们发展为心房颤动更有效。因此，要争辩说我们必须在没有任何抗凝剂的情况下继续前进，我认为这不太可行。

       哪些副作用使该人群难以使用 BTK？

　　最重要的不是心房颤动或瘀伤，而是血细胞减少症。老实说，这是最难推动的事情。有趣的是，我们看到，根据我的经验，依鲁替尼在这种不利影响 [AE] 方面有更多的作用。使用阿卡替尼，我们可以在使用的第一个月左右看到肌痛和头痛。[患者]通常[能够]克服头痛，Fioricet或含有咖啡因的东西似乎是控制头痛的有效工具。

　　然而，肌痛更严重，伴有弥漫性身体疼痛。你可以在伊布替尼上看到同样的情况，我不应该暗示它只是 1 BTK。不过，依鲁替尼 [AEs] 似乎出现得晚一点，而阿卡替尼[AEs] 出现得更早一些。根据我的经验，泽布替尼往往会带来更多的高血压。尽管试验表明它们更多地导致血细胞减少症，但这并不是我在实践中看到的那么多。

　　我在泽布替尼中看到的第一件事是先前存在的高血压恶化，而且可能相当严重。我不得不让一些血压非常高的患者进入急诊室，并加入我通常不使用的东西，如可乐定，以帮助控制一些血压波动。就 [AE] 而言，这是最困难的事情之一，但我们必须牢记这一点。

       你什么时候决定从 1 个 BTK 转到另一个？

　　[当谈到进展时]，我想不出我们能够用 1 个 BTK 与另一个来控制疾病的单一场景。我怀疑它会做很多事情，从伊布替尼切换到阿卡替尼或 泽布替尼。如果患者在药物吸收不良的情况下表现出进展，更具体地说，如果他们需要慢性 PPI [质子泵抑制剂] 并且我们认为他们没有得到足够的药物吸收，那可能是我 [建议] 切换到泽布替尼，看看我们是否可以控制这个特定的 MCL。然而，目前还没有很好的测试来测量诊所的 BTK 占用率。

       您对 BTK 的选择如何影响后期的治疗？

　　BTKs 可能会以不同的方式影响 T 细胞。如果您期望在 BTK 抑制剂停止工作后将 [嵌合抗原受体] CAR T 细胞疗法作为您的工具，我们有依鲁替尼的数据表明，在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中，ITK [白细胞介素-2-诱导性 T 细胞[代理] 附带的激酶] 可以收集更好的产品，并且可以在您管理 CAR T 细胞时提高您的治疗效果。我们没有[观察]阿卡替尼，所以我们假设这是一种 ITK 效应，但我们不知道。

　　BTK 也存在于抗原呈递细胞中，并且 BTK 抑制的早期数据表明您可以极化为 Th1 型抗肿瘤 T 细胞，这在对抗恶性肿瘤方面非常有用。可能任何 BTK 抑制剂都可以做到。我会说泽布替尼也有一些 ITK 抑制活性。对于伊布替尼和泽布替尼，我们认为，如果 ITK 的故事是真实的，那么在预期 CAR T 细胞免疫疗法中使用 [那些] 可能会有一些优势。对于阿卡替尼，我们必须拭目以待 [直到我们] 获得这些数据。当我们在 MCL 中使用 Tecartus [brexucabtagene autoleucel] 产品构建“真实世界体验”时，我们会得到更好的感觉。

　　维奈托克在 MCL 中显示出活性，但是当它用作补救剂时，它的寿命往往更短。当我们预先整合维奈托克 时，我们不知道我们会得到什么。基于 Constantine S. Tam 的 [MD, MBBS] 数据，我认为无论 [设置] 维奈托克都会影响 T 细胞数量，并可能将 T 细胞推向更加分化的表型。这可能对 CAR T 细胞疗法不利。[鉴于]这些都是假设，我们必须看看并衡量我们的有效率是什么样的，有和没有 [BTK]，但这当然是我关心的问题。如果您预计短期 [使用] BTK 并且您正在考虑组合，您可能需要更批判性地考虑如何以及何时集成这些其他代理。

　　来自俄亥俄州立大学的 Kami Maddox [MD] [将] 首先收集 T 细胞，然后将维奈托克整合为一种桥接疗法。如果它有效，那就太好了。尽可能长时间地使用该组合，因为一般来说，[您] 可能会在非常高风险的患者中看到 [总生存期] 6 个月 [或更长]。或者也许尝试在早期使用 CAR T 细胞免疫疗法进行巩固，因为知道 T 细胞受到维奈托克的打击较小。

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