新型 BTK 降解剂在慢性淋巴细胞白血病中的早期活性

　　NX-2127 是一种新型的 Bruton 酪氨酸激酶 (BTK) 口服生物可利用降解剂，根据一项初步研究结果，在复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和其他 B 细胞恶性肿瘤患者中，它证明了 BTK 的临床意义降解。 Nurix Therapeutics, Inc.1在新闻稿中宣布了 1 期剂量递增研究

　　NX-2127 具有正常的细胞蛋白质降解机制，可以催化 BTK 的降解。这种机制在 B 细胞恶性肿瘤中很重要，因为 BTK 酶存在于 B 细胞发育、分化和信号传导中，有助于淋巴瘤和白血病细胞存活。

　　“我们研究的初始数据是血液系统恶性肿瘤患者靶向蛋白质降解机制的第一个证明，”Nurix 总裁兼首席执行官 Arthur T. Sands 医学博士在一份新闻稿中说。“将 BTK 降解作为血液系统癌症新治疗策略的概念向前迈出了重要一步，NX-2127 项目在其临床开发中达到了一个激动人心的里程碑。”

　　1 期临床试验旨在研究 NX-2127 在 B 细胞恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性，包括 CLL、小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症 (WM)、滤泡淋巴瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。该研究的共同主要终点包括确定出现剂量限制性毒性 (DLT) 的患者数量、确定药物的最大耐受剂量、客观反应率以及观察发生不良事件 (AE) 或实验室检查的患者数量异常。

　　研究的次要终点包括药代动力学、反应持续时间、无进展生存期、总生存期、安全性和耐受性的进一步评估以及完全反应率。

　　在由无 BTK C481 突变的 CLL 或 SLL 患者和 BTK C481 突变阳性的患者组成的前 2 个队列中，患者接受了 100 毫克或 200 毫克的 NX-2127.1,2 该药物导致在第 1 天开始治疗的所有患者外周血中 BTK 水平显着降低。此外，在整个给药期间，BTK 水平继续受到抑制。在第一个剂量组中，BTK 降解在稳定状态下超过 80%，在第二个剂量组中，它超过 90%。在临床前模型中，这种程度的 BTK 降解导致了抗肿瘤反应，这是 NX-2127 的有效疗效承诺。1

　　还注意到一名 78 岁的 CLL 患者之前接受了包括依鲁替尼 (Imbruvica) 在内的 2 线治疗，对 NX-2127 有部分反应。

　　在安全性方面，没有观察到 NX-2127 每天一次口服 100 毫克或 200 毫克的 DLT。迄今为止，该药物在所有队列中的耐受性均良好。目前，6 名患者中有 5 名继续接受该药物持续 4 至 19 周。第 6 名被诊断患有 WM 的患者因疾病进展而停止治疗。

　　根据这一积极数据，该研究的 1a/1b 阶段部分正在进行中，并积极招募复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤患者。为符合本研究的资格，患者必须年满 18 岁，患有可测量的疾病，a-ECOG 体能状态为 0 或 1，器官和骨髓功能充足，之前接受过 2 条先前的治疗，并且必须需要全身治疗。1,2

　　“患有复发性和难治性 B 细胞恶性肿瘤的患者继续需要新的药物和新的方式来解决他们未满足的医疗需求，我们相信 NX-2127 可能提供一种新的机制来阻止不受控制的 B 细胞信号传导和肿瘤生长，并具有进一步的潜力Nurix Therapeutics, Inc 临床开发高级副总裁 Robert J. Brown 医学博士在新闻稿中说。1“迄今为止，NX-2127 的安全性令人鼓舞，我们期待完成研究的剂量递增部分，并在 2022 年上半年进入选定癌症的扩展阶段。”

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