化疗与阿比特龙可联合治疗转移性前列腺癌

Pedro Isaacsson Velho，医学博士

化疗案例

       随着几种延长生命的全身治疗的批准，转移性前列腺癌的治疗前景发生了很大变化。自2004年以来批准的各种药物包括传统化疗化合物(多西紫杉醇和卡巴他赛)，免疫疗法(sipuleucel-T)，骨靶向放射性药物(镭-223)和两种新型雄激素受体(AR)靶向疗法(醋酸阿比特龙和enzalutamide)。 多西紫杉醇是第一种在转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中显示存活优势的化疗药物，在这种情况下成为标准的非激素治疗。 此外，最近两项安慰剂对照随机III期临床试验报告显示，非转移性CRPC患者无转移生存率显着提高：SPARTAN研究，

       2005年，东部肿瘤协作组启动了一项试验，比较了转移性激素敏感性前列腺癌患者(HSPC; CHAARTED研究)中有或没有6个多西他赛周期的标准雄激素剥夺疗法(ADT)。在最近的中位随访时间为53.7个月的更新分析中，该组报告联合治疗组的中位总生存期(OS)为57.6个月，而单独使用ADT为47.2个月(风险比[HR]，0.72; 95%CI，0.59-0.89; P.= .0018)。 亚组分析表明，这种生存获益主要在患有高容量疾病的患者组(513名患者)中显着，定义为存在内脏转移和/或4个或更多骨病变(≥1个附肢病变)(51.2个月)联合组与单独ADT组相比为34.4个月; HR，0.63; 95%CI，0.50-0.79; P.<.001)。在被分类为低容量疾病的277名患者中，两组之间的OS差异不显着 – 这些患者的中位生存期分别为58.3和59.8个月，联合和单独ADT组。联合手臂在次要研究终点方面优越，包括阉割抵抗力发展的时间(通过前列腺特异性抗原或临床进展)和临床进展时间。

       STAMPEDE试验[6]始于2005年，用于测试相同的化学激素假说，报告的结果与CHAARTED相似。STAMPEDE试验设计还解决了添加唑来膦酸是否会进一步改善结果的问题，最终证明并非如此。对于2,962名患者，中位随访时间为43个月，STAMPEDE最新发表的报告显示，有利于联合ADT +多西紫杉醇组的OS显着差异(HR，0.78; 95%CI，0.66-0.93; P= .006)。联合手臂的中位OS为81个月(范围，未达到30个月)与单独ADT组的71个月(范围，未达到32个月)。组合臂也显示出显着改善的无失败生存。在CHAARTED和STAMPEDE中观察到的毒性包括先前报道的多西紫杉醇并且大部分是可逆的。

       第三项研究(GETUG-AFU 15)仅涉及385例CHAARTED试验中定义的大多数(> 50%)低容量疾病的患者，报告的联合和单独ADT组的OS为58.9个月vs 54.2个月，这是不显着的(中位随访50个月)。毒性再次与其他两项试验中报告的毒性相似。

Mario A. Eisenberger，医学博士

       最近，转移性HSPC患者的两项大型前瞻性随机III期研究[8,9]报道了在标准治疗ADT中加入阿比特龙可显着改善OS。第一项(LATITUDE)是安慰剂对照的双盲研究(阿比特龙加泼尼松不知情)，其中包括随机接受阿比特龙+ ADT(597名患者)或单独ADT(602名患者)的1,199名患者。中位随访时间为30.4个月，其中28%的患者在阿比特龙+ ADT组死亡，而ADT单独治疗组死亡率为39%，使用阿比特龙治疗的死亡风险降低38%(HR，0.62; 95%CI，0.51-0.76; P <.001)。

       在第二项研究(STAMPEDE-abiraterone段)中，1,917名患有转移性或局部晚期前列腺癌的男性被随机分配接受阿比特龙+ ADT或ADT治疗。联合组在3年生存率方面有显着改善(单独ADT组为83%vs 76%; HR，0.61; 95%CI，0.49-0.75)。 两项研究还报告了无失败和无进展生存的显着差异，有利于阿比特龙组。毒性很小，特别是与多西紫杉醇治疗相比时。在这两项研究中，所有疾病程度亚组都报告了有利于阿比特龙的生存益处。

       本文总结的数据强烈支持这样的观点，即转移性HSPC的标准治疗不再仅仅是ADT。虽然以前使用联合内分泌操作与第一代抗雄激素和较老(低效)化疗方案的HSPC患者的经验并未导致当前系统方法报道的临床益处，但很明显，这种疾病的生物学异质性在转移表现的时间仍然是未来试验设计的重要考虑因素，并强调需要基于生物学的其他合理组合方法。

       目前，可以添加到标准ADT的模式之间的选择仍然是患者和医生的主要挑战。临床试验结果表明效益显着相似。虽然化疗的毒性比阿比特龙更严重，但在停止治疗后，它们通常是急性和可逆的。LATITUDE和STAMPEDE试验的中位随访时间不到40个月。我们认为，需要额外的随访信息来正确评估长期使用阿比特龙加泼尼松的不良事件。有可能慢性和增量睾酮抑制和抑制由阿比特龙和慢性引起的CYP17-裂解酶和羟化酶(> 5年内暴露于10毫克泼尼松可能会进一步增加与此类治疗相关的毒性的发生率和严重程度，例如骨量和肌肉量的减少; 疲劳; 肥胖; 各种慢性代谢异常; 最重要的是，目前强调进行性认知改变的潜在风险是长期ADT的潜在并发症。

       目前对前列腺癌生物学的了解明确支持化疗和阿比特龙的使用。前列腺癌显着依赖于AR信号传导，虽然AR靶向方法非常有效，但抗药性的出现是可预测的。进一步抑制胞内分泌雄激素合成(阿比特龙)和新型AR拮抗剂(恩杂鲁胺)的药物在阉割后疾病进展后产生显着益处，支持AR信号再激活是抗ADT的重要机制的观点。然而，虽然这些益处具有临床意义，但很明显它们的寿命相对较短; 大多数转移性CRPC患者发生耐药并最终死于其疾病。

       前列腺癌是一种生物学异质性疾病，包括各种表型，这些表型对目前可用的AR拮抗剂具有不同的敏感性，既可作为预先存在的克隆，也可作为适应长期AR选择压力的结果而出现。数据说明了顺序给予转移性CRPC的新型AR靶向疗法(阿比特龙之后的恩杂鲁胺或反之亦然)，第二种药物仅具有最低限度的有效性，表明在暴露于第一种AR靶向药物后出现临床上显着的抗性。事实上，经过试验，经验表明，在第一种新型AR靶向药物不再有效后，基于紫杉烷的化疗有更大的益处。 因此，早期使用阿比特龙仍然有可能延缓进展，

       缺乏前瞻性计划的新诊断转移性HSPC患者的进展后管理标准化是解释所有旨在将生存作为主要终点的临床试验的主要挑战。在LATITUDE试验中，方案治疗在第一次中期分析时是非盲的，此时，单独使用ADT的患者中有78%的患者和ADT +阿比特龙组中53%的患者出现了疾病进展的证据。根据事后评估，只有11%分配到ADT单独手臂的患者接受了随后的阿比特龙治疗。据报道，ADT +阿比特龙组中34%的患者和单独ADT组中40%的患者在疾病进展后接受多西紫杉醇治疗。

       STAMPEDE研究代表了一种更复杂的多臂，多阶段平台设计，其中没有前瞻性地定义了进展后管理的标准化。与LATITUDE研究一样，STAMPEDE试验中的进展后管理由参与治疗的医生决定。单纯ADT患者中有22%的患者在进展后接受阿比特龙治疗; 单独使用ADT组37%，ADT +阿比特龙组46%接受多西紫杉醇治疗。基于这些数据，可以认为初始联合治疗(ADT +阿比特龙和泼尼松)与顺序治疗(ADT后接阿比特龙和泼尼松)的益处需要更好地定义。

       最后，治疗的可用性和成本是治疗决策中的关键考虑因素。多西紫杉醇是许多国家广泛使用的药物。最近对与转移性CRPC患者使用单药多西紫杉醇相关的经济负担的分析显示，每名患者平均为1,799美元。每个多西紫杉醇循环的实际成本约为1,700美元，而在美国用阿比特龙治疗1个月的成本约为10,000美元。Abiraterone现已获FDA批准用于HSPC。

       总之，目前在转移性HSPC中的化学激素治疗的选择可以在生物学和临床上得到支持，主要是在CHAARTED研究所定义的高疾病负担的患者中。虽然更重要，但与多西紫杉醇相关的毒性是短暂的并且大部分是可逆的。另外，多西紫杉醇治疗的总体经济负担显着低于阿比特龙+泼尼松治疗的总体经济负担。

       为了进一步发展转移性HSPC患者治疗的重大进展，迫切需要开展研究，重点是识别生物标志物以促进患者和治疗选择，以及与生存相关的前瞻性验证的中间终点。

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