帕唑帕尼/曲美替尼组合耐受性好，在分化型甲状腺癌中具有临床活性

　　根据多中心 I 期试验扩展队列的结果，在分化型甲状腺癌 (DTC) 患者中，帕唑帕尼 (Votrient) 和曲美替尼 (Mekinist) 的联合方案在全单药剂量下是可以耐受的。根据临床癌症研究的一份新报告，扩展队列显示该组合在 DTC 中具有临床活性，但未达到预先指定的反应率。

　　由德克萨斯大学安德森癌症中心的医学博士 Razelle Kurzrock 领导的作者说：“该试验没有达到预先指定的对滤泡性甲状腺癌(患者)的活动阈值，导致该试验被关闭。” ，在他们的报告中写道。“未来在更大的随机试验中对NRAS突变的 DTC 中的组合进行研究，以真正验证这些发现，这对于评估该策略是否对 [患有] DTC 的患者有任何作用将是有意义的。”

　　作者假设，与单独使用帕唑帕尼相比，多激酶抑制剂帕唑帕尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼抑制受体酪氨酸激酶 VEGFR 和 PDGFR 可以提高 DTC 患者的临床获益。他们在 MD Anderson 癌症中心(n = 14)和约翰霍普金斯大学(n = 12)招募了 26 名晚期实体瘤患者。后来的扩展队列包含 13 名来自 MD Anderson 癌症中心(n = 11)和约翰霍普金斯大学的 DTC 患者接受最大耐受剂量 (MTD) 治疗的大学 (n = 2)。

　　对标准护理治疗方案无效的晚期实体瘤成年患者有资格参加该研究的剂量发现队列。对于 DTC 扩展队列，患者必须有对放射性碘治疗没有反应的放射性碘非嗜好病变或放射性碘嗜好病变。他们还需要有足够的器官功能和 ECOG 体能状态为 0 或 1。

　　在剂量探索队列中，患者接受递增剂量的帕唑帕尼和曲美替尼，每种药物有 5 个剂量水平。对于帕唑帕尼，DL1 的剂量水平 (DL) 为 400 mg，DL2 为 600 mg，DL3-5 为 800 mg。

　　对于曲美替尼，患者在 DL1-3 时接受 1mg，随后在 DL4 时接受 1.5mg，在 DL5 时接受 2mg。患者在 28 天的周期内每天口服该方案。作者使用标准的 3+3 剂量递增设计并将 MTD 定义为在 6 名患者中观察到 0 或 1 次剂量限制性毒性 (DLT) 时。

　　扩展队列患者在剂量探索队列中确定的 MTD 接受治疗，即每天 800 毫克帕唑帕尼和 2 毫克曲美替尼。如果需要，治疗方案允许剂量延迟或减少。作者认为，如果至少 3 名患者在接受更高剂量水平的新队列治疗前 4 周未发生 DLT，则该剂量水平是可以耐受的。他们计划在获得扩展队列中前 12 名患者的反应信息后进行中期无效分析。 DTC 扩展队列的主要终点是治疗 6 个月时的客观反应率 (ORR)。无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)是次要终点。

　　在 I 期队列中，12 人 (93%) 在 6 个月的 ORR 主要终点时可评估疾病反应。其中，4 名患者达到 RECIST 标准反应 (33%)，50% 的患者病情稳定。中位随访时间为 37 个月。中位 PFS 为 10.7 个月(95% CI，7.3-NA)。2 年 PFS 率为 25%(95% CI，9%-67%)。中位 OS 为 29.3 个月(95% CI，18.9-NA)。

　　总体而言，69% 的患者因疾病进展而停止治疗，19% 因毒性而停止治疗，12% 因医生或患者选择而停止治疗。在 DTC 队列中，这些数字分别为 62%、8% 和 31%。9 名患者接受了剂量减少;5 名患者仅减少了帕唑帕尼，1 名患者单独减少了曲美替尼，3 名患者同时减少了两种疗法。腹泻是帕唑帕尼剂量减少的最常见原因 (50%)，其次是疲劳和高血压。

　　10 名具有可用肿瘤组织的患者接受了测序并且可评估反应。3 名可评估的应答者中的所有 3 名都具有NRAS突变，并且疾病稳定或疾病进展的患者均未发生NRAS改变 (P= .008)。此外，在 2 名患者中发现了BRAFV600E 或TP53突变。注意到的其他改变包括PIK3CA、SMO、CDKN2A、ALB1和RB1，各有 1 名患者。

　　关于剂量递增甲状腺队列中任何级别的治疗相关不良事件 (TRAE)，所有 13 名患者都有皮疹，绝大多数队列有恶心/呕吐 (n = 12, 92%)、高血压 (n = 11, 85%) 和腹泻 (n = 11, 85%)。

　　作者报告没有治疗相关的死亡和 4 级毒性。最常见的 3 级毒性是转氨酶 (19%)、腹泻 (15%) 和高血压 (12%)。常见的低级别 TRAE 包括腹泻、皮疹、高血压、恶心/呕吐、疲劳和厌食。

　　毒性是 DTC 扩展队列的次要终点。Kurzrock 等人发现，与剂量递增队列相比，DTC 扩展队列中的 TRAE 相似。最常见的毒性仍然是恶心/呕吐、高血压、皮疹和腹泻。在该队列中，4 名患者因不相关的 AE 以及轻度腹泻和疲劳导致的生活质量问题退出研究。

　　按照计划，作者在招募了 12 名患者并获得了 6 个月的 ORR 数据后进行了中期分析。分别为 0.86，”Kurzrock 等人写道。“由于有 86% 的可能性卵泡组的反应率低于 67%，因此该研究因无效审查而暂停，并最终停止。”

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