Vorciclib 方案显示出对 KRAS 阳性癌症的初步效力

　　根据提出的研究结果，使用 voruciclib(一种 CDK9 抑制剂)作为单一疗法或与索托拉西布(AMG 510)和阿达格拉西联合治疗在KRAS突变癌细胞系中表现出早期活性，并在临床前模型中协同抑制KRAS突变癌症的生长在 2021 年 AACR 虚拟年会的第 1 周期间。1,2

　　早期结果表明，voruciclib 导致促进 MYC 转录的蛋白质磷酸化迅速降低，并迅速降低丝氨酸 62 (Ser62) 上 MYC 蛋白的磷酸化，丝氨酸 62 (Ser62) 是稳定KRAS突变癌症中MYC 的位点。

　　“Voruciclib 证明了对多种KRAS突变癌细胞系的单药疗效，并在体外和体内模型中与 KRAS G12C 抑制剂协同作用，”CDK9 抑制剂开发商 MEI Pharma 的医学博士 Sandra Wiley 说。数据的虚拟呈现。“总的来说，这些实验表明 voruciclib 可能是由KRAS-MYC驱动的癌症的有吸引力的治疗选择。”

　　Vorciclib 是 CDK 9、4、6 和 1 的口服小分子抑制剂，目前正在 B 细胞恶性肿瘤和急性髓系白血病患者的 1b 期试验中进行评估。Wiley 说，尽管在 2021 年 AACR 年会上提出的研究侧重于该药物在KRAS突变癌症中的活性，但其对 MYC 调节的影响是“故事的核心”。

　　CDK9 是调节 RNA 聚合酶 II 的 PTEFb 复合物的组成部分。转录开始后，RNA 聚合酶 II 会促进近端暂停。从抑制性复合物释放后，PTEFb 与聚合酶 II 复合物相互作用并使蛋白质磷酸化，从而缓解暂停并允许生产性延伸。

　　在 AML 模型中，voruciclib 对 CDK9 的抑制导致 RNA 聚合酶 II 转录靶标(包括 MYC 和 MCL1)的表达降低。此外，KRAS突变通常由 MYC 癌蛋白的稳定性补充。通过 RAS/RAF/MEK 通路的信号传导导致 Ser62 上 MYC 的 ERK1 磷酸化。最近的报道表明，除了 MYC 转录外，CDK9 还可以直接磷酸化 Ser62 上的 MYC，并可能调节 MYC 蛋白的稳定性。

　　在这项研究中，研究人员试图确定 voruciclib 是否可以急性影响KRAS突变实体瘤模型中调节 RNA pol II 活性的蛋白质。通过使用磷酸化蛋白质组学方法，研究人员在具有KRASG12C 突变的胰腺癌细胞系中使用了 MIA PaCa-2 细胞。

　　研究人员指出，在 voruciclib 治疗后，“覆盖率良好，检测到数百种磷酸化降低的蛋白质。与抑制 PETfb 的作用一致，在暴露于 voruciclib 后，控制 MYC 转录的 RNA 聚合酶 II 相关蛋白迅速下调，”威利解释说。

　　此外，使用磷光体特异性抗体进行的免疫印迹分析显示，voruciclib 可快速抑制 Ser62 上 MYC 的磷酸化。在这里，数据显示，在 5 分钟时观察到 Ser62 磷酸化降低了 60%，在 60 分钟时达到了 80%。然而，在任何一个时间点，总 MYC 蛋白都没有减少。然而，总 MYC 在 60 分钟时下降，在 240 分钟时达到 50%。

　　Wiley 指出，这与促进 MYC 蛋白不稳定性和降解的 Ser62 去磷酸化一致。

　　此外，发现voruciclib 在体外和体内抑制KRAS突变癌细胞系的增殖。通过一项体外试验测试了 22 种携带多种KRAS突变的癌细胞系——包括 G12D、G12V、G12C、G12A、G12S、Q61H、G13C——结果表明，voruciclib“降低了所有用低微摩尔 IC50 测试的细胞系的活力 [最大抑制的一半集中]，”威利说。

　　此外，发现 voruciclib 在KRAS突变的结直肠癌和肺癌异种移植模型中抑制体内肿瘤生长。

　　关于与 voruciclib 的联合策略，研究人员假设 CDK9 抑制剂可能与 KRAS G12C 抑制剂索托拉西布和阿达格拉西布具有协同作用。通过测量用 voruciclib 与每种药剂组合处理的一组KRAS突变细胞系中的生长抑制，在大多数携带KRASG12C 突变的细胞系中观察到协同作用。

　　由于这项活动，研究人员还利用 Presage CIVO 技术在体内 MIA PaCA-2 肿瘤模型中检查了 voruciclib 与索托拉西布 的协同作用，该技术涉及化合物的体内肿瘤内注射，然后进行免疫组织化学测试。Wiley 指出，用阿达格拉西布也进行了类似的测试。

　　“总的来说，今天报告的数据为扩大我们目前的 voruciclib 开发活动提供了机会，并支持其作为 KRAS 突变癌症与 KRAS 直接抑制剂联合治疗选择的潜力，”总裁兼首席执行官 Daniel P. Gold 博士MEI Pharma 的官员在一份声明中说。“除了这些数据之外，我们还在不断努力探索各种KRAS突变癌症中的其他潜在协同组合，因为我们评估了在临床环境中确认这些发现的机会。”

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