KRYSTAL 研究结果支持阿达格拉西布（ Adagrasib ）在 KRAS G12C 突变型 NSCLC 中的使用

　　在 2021 年欧洲肺癌虚拟大会上的一次演讲中，在非小细胞肺癌 (NSCLC) 和KRASG12C突变患者中观察到了研究性、高选择性、口服小分子抑制剂阿达格拉西的临床活性，证实了该药物的可行性癌基因作为这种肿瘤类型的治疗靶点。

　　结果来自 1/2 期 KRYSTAL 研究 (NCT03785249)，该研究评估了阿达格拉西布在 79 名患有KRASG12C突变的晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效，其中大多数 (92%) 以前接受过化疗和 PD-1/L1抑制剂。

　　“随着我们努力在越来越多的 NSCLC 患者中确定致癌驱动因素，开发能够针对这些确定的致癌驱动因素的疗法变得至关重要，”纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士 Gregory Riely 和主要研究作者，在一份新闻稿中说。“KRAS突变是我们在 NSCLC 患者中看到的最常见的致癌驱动因素，我们对KRAS 突变型 NSCLC 的了解已有 30 年。我们现在终于看到了可以针对这一亚组患者的药物。”

　　在评估临床活动的 51 名患者中，23 名 (45%) 对治疗有部分反应，26 名患者病情稳定。在STK11共突变患者亚群中(n = 14)，客观缓解率 (ORR) 为 64%。2

　　“45% 的反应率在KRASG12C 突变型 NSCLC患者中是前所未有的，”韩国首尔成均馆大学医学院三星医学中心的医学博士 Myung-Ju Ahn 在一份新闻稿中说。“在预先治疗的KRAS突变患者中，使用其他化疗或免疫疗法无法预期这种程度的反应，这表明KRASG12C 是一个治疗靶点。”

　　在对 3 名接受治疗前和治疗后肿瘤活检的患者进行的药效学和机制生物标志物分析中，发现治疗导致 KRAS/MAPK 通路基因下调。在STK11共突变的患者中，在基线时注意到免疫转录物如 CD4 和 CD8 的低表达，并且在阿达格拉西治疗后增加，这可能表明潜在的免疫反应。

　　鉴于这些患者通常对免疫检查点抑制的反应较差，因此在具有 STK11 共突变的患者中出现阳性反应是有希望的。“发现STK11突变患者的反应率更高，这表明这组患者可能对阿达格拉西布有更好的反应，否则这些患者不会从检查点抑制剂中受益。”

　　阿达格拉西布显示出可耐受的安全性，常见 (>20%) 治疗相关不良事件包括恶心 (54%)、腹泻 (48%)、呕吐 (34%)、疲劳 (28%) 和丙氨酸转氨酶升高 (23 %)。

　　“鉴于低毒性，阿达格拉西布有可能与化疗、免疫疗法或其他分子联合使用，以增加KRASG12C 突变型 NSCLC患者的活性，”Ahn 说。

　　值得注意的是，这项研究的结果与 KRAS G12C 抑制剂索托拉西的结果相当，后者是在最近举行的国际肺癌研究协会 2020 年新加坡肺癌世界会议上的 CodeBreaK 100 试验 (NCT03600883) 中提出的。3中位随访 12.2 个月时，确认的 ORR 和疾病控制率分别为 37.1% 和 80.6%。中位反应持续时间为 10 个月。

　　“拥有更多 KRAS G12C 抑制剂让我们有更多机会探索这些抑制剂与其他类别药物的组合，包括免疫检查点抑制剂以及其他小分子 MAP 激酶抑制剂组合，”Riely 说。

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