阿达格拉西布 在 KRAS G12C 突变 NSCLC、CRC 和其他实体瘤的 1/2 期试验中显示出前景

　　根据多项研究结果，阿达格拉西布 (MRTX849) 在非小细胞肺癌 (NSCLC)、结直肠癌 (CRC) 和其他具有KRAS G12C突变的实体瘤患者中显示出可接受的安全性和有希望的临床活性。在第 32 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶标和治疗研讨会上发表的队列 1/2 期 KRYSTAL-1 研究。

　　阿达格拉西布的作用是不可逆地选择性结合处于非活动状态的KRAS G12C突变，阻断其发送细胞生长信号的能力并导致癌细胞死亡。该突变发生在大约 14% 的肺腺癌(NSCLC 最常见的亚型)、3% 至 4% 的结直肠癌和 2% 的胰腺癌中，每年全世界有超过 100,000 人发生这种突变。

　　在这项研究中，阿达格拉西布在先前接受过化疗和抗 PD-1/PD-L1 治疗的携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中进行了评估。在剂量扩展中，600 mg 每天两次的剂量被评估并确定为推荐的 2 期剂量。

　　研究的主要终点包括安全性、药代动力学、临床活性和有效性。探索性目标包括药效生物标志物的评估和分子标志物与抗肿瘤活性的相关性。

　　关于非小细胞肺癌患者，截至 2020 年 8 月 30 日，79 名接受过预先治疗的非小细胞肺癌患者(57% 女性;中位年龄，65 岁 [范围，25-85];22%/78% ECOG PS 0/1)接受了 600在 1/1b 期(n = 18)或 2 期(n = 61)队列中，每天服用 2 次 mg阿达格拉西布。2在可评估临床活动的 51 名患者(14 名来自 1/1b 期和 37 名来自 2 期)中，45% 的患者有客观反应;这包括 5 名出现未经证实的部分反应 (PR) 并仍在接受治疗的患者。疾病控制率为96%。

　　在可评估 1/1b 期临床活动且随访时间更长的 14 名患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为 43%，大多数有缓解的患者 (4/6) 的治疗持续时间超过 11 个月.治疗的中位时间为 8.2 个月(范围，1.4-13.1+)。

　　NSCLC 患者中最常报告的 (>20%) 治疗相关不良事件 (TRAE) 包括恶心 (54%)、腹泻 (48%)、呕吐 (34%)、疲劳 (28%) 和丙氨酸转氨酶升高(ALT; 23%)。此外，唯一常见的 (>2%) 3 级或 4 级严重 TRAE 是低钠血症 (3%)。

　　“KRAS G12C患者是一个没有经过验证的靶向治疗的人群。一旦患者的化疗或免疫治疗失败，治疗选择就会受到限制，”丹娜法伯癌症研究所 Lowe 胸部肿瘤学中心主任 Pasi A. Jänne 医学博士在一份新闻稿中说。“我们在 45% 的 adagrasib 患者中看到反应这一事实非常有意义，因为它为这部分肺癌患者开辟了新的治疗选择的可能性。”

　　截至同一数据截止日期，在 1/1b 期(CRC，n = 2)和选择的 2 期队列(CRC，n = 22;其他固体肿瘤，n = 7)。3对于所有 31 名患者，基线特征包括中位年龄为 63 岁(范围，25-80)，45% 为女性，29%/71% 的 ECOG PS 为 0/1。

　　在可评估的 CRC 患者中，17% (3/18) 具有确认的客观反应，3 名患者中有 2 名仍在接受治疗。在 94% (17/18) 的患者中也观察到疾病控制，18 名患者中有 12 名仍在接受治疗。

　　此外，另一个实体瘤队列中的 6 名患者可评估临床活性。1例子宫内膜癌患者和1例胰腺癌患者观察到确认的PR;在 1 名卵巢癌患者和 1 名胆管癌患者中也观察到了未经证实的 PR。此外，接受治疗的2名阑尾癌患者病情稳定。所有这 6 名患者仍在接受治疗。

　　关于安全性，CRC 或其他实体瘤患者中最常报告的 (>20%) TRAE 包括腹泻 (58%)、恶心 (52%)、疲劳 (42%) 和呕吐 (36%)。

　　值得注意的是，研究人员还在考虑将阿达格拉西布与其他靶向疗法相结合，例如用于 NSCLC 的派姆单抗 (Keytruda)、用于 CRC 的西妥昔单抗 (Erbitux)、用于 NCSLC 或 CRC 的研究性 SHP-2 抑制剂 TNO-155 以及阿法替尼对于非小细胞肺癌。

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