阿卡替尼和 Obinutuzumab 组合在 CLL 中的持续获益

　　在 3 年的随访中，阿卡替尼(Calquence) 和 obinutuzumab (Gazyva) 的组合继续显示出对新诊断慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和复发或难治性 (R/R) 疾病患者的益处。

　　在欧洲血液学协会 (EHA) 大会上公布的 Ib/II 期 ACE-CL-003 试验的最新发现中，1两种患者人群的组合均具有高反应率。

　　“无论TP53状态如何，阿卡替尼加 obinutuzumab 治疗都产生了持久的高反应率，并且随着时间的推移，无论TP53状态如何，R/R 和初治 CLL 患者都会加深，”研究作者，医学博士 Jennifer A. Woyach俄亥俄州立大学综合癌症中心在他们在 EHA 会议上展示的海报中写道。

　　ACE-CL-003 试验招募了 19 名年龄≥65 岁或<65 岁且不适合接受化学免疫疗法的初治患者，以及 26 名先前接受过≥1 种 CLL 或小淋巴细胞白血病 (SLL) 治疗方案的患者。所有患者的 ECOG 体能状态均高达 2 分，如果 R/R 组患者在治疗期间没有进展，则允许他们预先接受 BTK 抑制剂治疗。

　　在第 1、2、8 和 15 天以递增剂量给予患者 100 mg 每天两次或每天 200 mg阿卡替尼直至疾病进展以及 obinutuzumab周期 3 到 7。研究的主要终点是总体反应率 (ORR) 和安全性。

　　在总共 45 名患者中，初治组中只有 1 名患者患有 SLL。初治组中位患者年龄为 61 岁(范围，42-75)，R/R 组为 63 岁(范围，42-76)。71% 的患者是男性。几乎一半的患者 (49%) 具有复杂的核型;此外，在 9 名患者中发现了 del(17p)，在 14 名患者中发现了 del(11q)，在 26 名患者中发现了未突变的IGHV。

　　患者的中位随访时间约为 3.5 年，截至数据截止时，78% 的患者仍在接受治疗。10 名患者(初治组 2 名和 R/R 组 8 名)已停用阿卡替尼，所有患者均停用 obinutuzumab，主要是因为完成了治疗周期。

　　与之前的报告一致，两组的 ORR 都很高，初治组为 95%，先前治疗组为 92%。在 31.6% 的初治患者和 7.7% 的 R/R 患者中观察到完全缓解。研究人员指出，随着时间的推移，反应加深。

　　每组的中位反应时间为 2.8 个月，完全反应的中位时间在初治组中为 18.4 个月，而在先前治疗组中为 12.9 个月。未达到每个患者群体的中位反应持续时间。

　　在新诊断的患者组中，39 个月的无进展生存(PFS)率为 94.4%(95% CI，66.6%-99.2%)。先前治疗组在 42 个月时的 PFS 率为 72.7%(95% CI，43.8%-88.4%)。

　　与 R/R 组 (15%) 相比，未治疗组 (26%) 的骨髓中微小残留病 (MRD) 阴性率更高。随着时间的推移，外周血中的 MRD 反应得以维持。

　　TP53突变、拷贝数丢失或 del(17p) 发生在 5 名未接受过治疗的患者和 8 名以前接受过治疗的患者中。“在任何反应类别或 MRD 状态下，都没有观察到TP53丢失(突变或染色体缺失)的富集，”Woyach 及其同事在他们的海报中写道。

　　在 ≥ 40% 的所有患者中观察到的最常见不良事件(AE;任何级别)是上呼吸道感染、体重增加、斑丘疹、咳嗽、腹泻、头痛、恶心、关节痛、头晕、便秘、挫伤、跌倒、输液-相关反应、鼻窦炎、呕吐、疲劳、高血压和皮肤损伤。

　　最常见的 3 级 AE 为中性粒细胞计数减少 (24%)、晕厥 (11%)、血小板计数减少 (9%)、蜂窝织炎 (9%)、体重增加 (9%)、高血压 (7%) 和低磷血症(7%)。33% 的患者发生严重 AE，包括最常见的 4 名患者的蜂窝织炎和 2 名患者的腹泻、呼吸困难、肺炎、发热和晕厥。

　　导致初治组停药的 AE 包括 1 例 3 级转移性鳞状细胞癌;在 R/R 组中，事件包括 1 级呕吐、3 级斑丘疹、3 级腹泻和 3 级肺腺癌。

　　3 名患者发生 Richter 转化，1 名在初治组，2 名在先前治疗组。所有这 3 名患者都具有复杂的核型，每组 1 名患者也有 del(17p) 和未突变的IGHV。

　　具有临床意义的是，71% 的患者发生了出血事件，但未发现心房颤动病例。40% 的患者出现任何级别的高血压。

       阿卡替尼联合用药的进一步研究

　　展望未来，该研究的另外 2 个队列正在评估新诊断患者的阿卡替尼和 obinutuzumab 加维奈托克(Venclexta) 或 R/R 患者的阿卡替尼、维奈托克和利妥昔单抗 (Rituxan) 的组合。

　　此外，正在进行的 III 期 ACE-CL-007/ELEVATE-TN 试验 (NCT02475681) 正在研究一线阿卡替尼/obinutuzumab 组合与 obinutuzumab/苯丁酸氮芥或阿卡替尼单药治疗在 CLL 患者中的比较。2

　　多中心、开放标签试验以 1:1:1 的比例将 535 名初治 CLL 患者随机分组。在两个阿卡替尼组中，BTK 抑制剂以 100 mg 每天两次给药，直至疾病进展。

　　主要终点是由独立审查委员会 (IRC) 评估的阿卡替尼/obinutuzumab 组与苯丁酸氮芥/obinutuzumab 组相比的 PFS。一个关键的次要终点是 IRC 评估的单药阿卡布替尼与苯丁酸氮芥加 obinutuzumab 相比的 PFS。ORR、下次治疗时间和总生存期是该研究的额外次要终点。

　　最近，开发阿卡替尼的公司阿斯利康(AstraZeneca)宣布，该试验达到了主要终点，表明与 obinutuzumab/苯丁酸氮芥相比，阿卡替尼和 obinutuzumab 组合在 PFS 方面具有统计学意义和临床意义的改善。2

　　在试验的顶线结果中，与 obinutuzumab 联合苯丁酸氮芥相比，Acalabrutinib 单药治疗在 PFS 方面也有统计学意义和临床意义的改善。安全性和耐受性结果也与先前关于 BTK 抑制剂的报告一致。

　　预计该试验的全部结果将在即将举行的医学会议上公布。

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