在高危 CLL 中同时使用依鲁替尼加 CAR T 细胞疗法观察到高反应率

　　在对依鲁替尼治疗后进展或不耐受的高危复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中，当依鲁替尼 (Imbruvica) 与 CD19 导向的 CAR T 细胞疗法同时给药时，观察到显着活性。在第 15 届国际恶性淋巴瘤会议上公布的数据显示，这种同步治疗的反应率很高。

　　结果显示，根据 2018 年国际研讨会组 CLL 标准，18 名可评估患者在 CD19 靶向 CAR T 细胞治疗和同步依鲁替尼治疗后 4 周内观察到高反应率。客观缓解率 (ORR) 为 83%，其中包括 4 (22%) 次骨髓完全缓解 (CRi) 和 11 (61%) 次部分缓解 (PR)。在未同时接受依鲁替尼治疗的患者中，ORR 为 65%。

　　没有患者病情稳定，3 名 (17%) 患者出现疾病进展。关于骨髓反应，13 名 (72%) 患者的流式细胞术或 11 名 (61%) 患者的 IGH 测序未检测到可检测的疾病。

　　主要研究作者 Jordan S. Gauthier MD, MSc 是 Fred Hutchinson 癌症研究中心临床研究部的高级研究员，他讨论了由于复杂核型 (CKT) 或依鲁替尼失败导致的高危 CLL 患者治疗需求未得到满足;该亚组显示存活率降低。

　　他解释说：“我们之前曾报道，CD19 CAR T 细胞可能导致之前依鲁替尼治疗失败的患者的复发/难治性 CLL 产生持久反应。”“然而，临床前研究表明，依鲁替尼可能会提高 CAR T 细胞的抗肿瘤功效并减少细胞因子释放综合征 (CRS)。”

　　因此，Gauthier 及其同事在 I/II 期试验 (NCT01865617) 的先导队列中探索了 CD19 导向的 CAR T 细胞与伊布替尼同时给药的安全性和有效性。该队列包括 19 名高危复发/难治性 CLL 患者。要求患者超过首次缓解期，并且已经接受或不适合接受含有嘌呤类似物和 CD20 靶向抗体的化学免疫疗法，并且对依鲁替尼无反应或无进展。

　　在基线人口统计学中，Gauthier 强调 89% 的患者具有高危细胞遗传学，包括 74% 的 del(17p) 和 74% 的 CKT。既往治疗的中位数为 5(范围，1-10)，其中包括 58% 的 venetoclax (Venclexta) 和 21% 的 idelalisib (Zydelig)，10% 的患者显示依鲁替尼不耐受。总体而言，中位年龄为 65 岁(范围，40-71)，63% 的患者为男性，所有患者的 ECOG 体能状态均为 0 或 1。所有患者在进入研究前均未接受依鲁替尼治疗。

　　在伊布替尼同期队列中，患者在白细胞去除术前至少 2 周同时接受每日 420 mg 依鲁替尼的同时给药，并通过白细胞去除术和淋巴清除术持续给药，以及输注 2 x 105 或 2 x 106/kg CD4+ 和淋巴细胞清除化疗后的 CD8+ CD19 导向的 CAR T 细胞。CAR T 细胞输注后依鲁替尼继续使用 3 个月。

　　该队列中的大多数患者 (68%) 耐受依鲁替尼并按计划继续治疗。然而，7 名患者因疾病进展、血小板减少、CRS 期间血管内凝血或微栓塞性卒中而停用依鲁替尼或需要减少剂量，各发生 1 名患者，以及 2 名患者发生 CAR T 细胞相关毒性。一名患者在输注后 4 天死亡。

　　在中位随访 12 个月(范围 4-17)中，在第 28 天出现反应的患者中观察到持久反应;1 年 OS 率为 72% (P= .002)，1 年 PFS 率为 46% (P<.001)。在第 28 天通过 IgH 测序获得微小残留病灶 (MRD) 的患者中，1 年 OS 和 PFS 率分别为 86% (P= .02) 和 59%(P= .02)。

　　该研究还包含 24 名接受伊布替尼初始治疗后可检测到的高危复发/难治性 CLL 患者，他们接受了多达 2 x 106 个 CAR T 细胞的输注，但没有接受伊布替尼的输注。2 个队列的回顾性比较表明，任何级别的 CRS(74% 对 92%)严重 CRS(0% 对 25%)和≥3 级细胞毒性(26​​% 对 29%)的发生率有利于同期依鲁替尼队列非依鲁替尼组。

　　“所有 1 至 4 级 CRS 和神经毒性事件都是可逆的，”他说。

　　每个队列中有一名患者死亡;在伊布替尼同期治疗组中，一名有心脏病史和 2 级 CRS 的患者在第 4 天死亡。在非依鲁替尼组中，死亡是由于第 11 天的 CRS 和神经毒性。

　　“由于存在心律失常的潜在风险，可能会考虑使用遥测进行密切的心脏监测，在发生 CRS 的患者中，”他建议道。“尽管 CAR T 细胞扩增强劲，但在伊布替尼同期队列中，与严重 CRS 相关的细胞因子水平较低。”

　　用于比较同时服用和不服用依鲁替尼组与 MCP-1 (P= .0176)、可溶性 IL-2 受体 α (P= .001) 和 IL-6 (P= .27)。

　　对同期和非依鲁替尼队列的进一步比较显示，CAR T 细胞输注后 4 周的反应率很高(83% 对 65%)、流式细胞术的骨髓反应(72% 对 74%)、IGH 测序的骨髓反应( 85% 对 50%)、淋巴结 CR/PR(71% 对 64%)和 Lugano 标准的 PET CR/PR(80% 对 69%)。

　　Gauthier 评论道：“CD19 CAR T 细胞与伊布替尼同时进行，在伊布替尼难治性 CLL 中没有严重 CRS 的情况下导致高反应率。”“在大多数患者中同时使用依鲁替尼是可行的，并且提供了很高的 MRD 阴性反应率。”

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