检测预后标志物是优化 CLL 护理的必要条件

　　在诊断慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 时识别预后标志物至关重要，他解释说，这些标志物的检测结果可用于教育患者的预后，相应地调整治疗方案，以及招募符合条件的患者参加临床试验。

　　CLL 的临床表现是异质的。一些患者可以在开始治疗前接受一段时间的主动监测，而另一些患者需要立即治疗。预后因素，如免疫球蛋白可变重链 (IGHV)、荧光原位杂交 (FISH) 和TP53，可以表明患者是否患有更具侵袭性或惰性的疾病，并告知是否采用传统的化学免疫治疗方案，如氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(Rituxan;FCR)，或靶向治疗更合适。

　　“在 CLL 中，我们确实必须同时考虑临床风险和分子风险，”Huntsman 癌症研究所 CLL 和淋巴瘤项目主任 Stephens 在关于预后标志物在新时代的 CLL 中不断演变的作用的演讲中说。第39届化疗基金会研讨会创新癌症治疗的Tomorrow®(CFS®)期间代理，主持的节目由医师教育资源®(PER®)，LLC。1

       预后因素与靶向治疗获益之间的关联

　　高电压

　　Stephens 解释说，IGHV状态会影响是否推荐靶向治疗。

　　“我非常喜欢在未突变的IGHV患者中使用靶向治疗，”斯蒂芬斯说，他也是犹他大学血液学和血液系统恶性肿瘤部门的助理教授。

　　标记本身代表与最相似种系基因同源性的 DNA 测序;如果基因具有至少 98% 的同源性，则IGHV是未突变的。

　　未突变的IGHV患者约占 CLL 人群的 50%，其中位总生存期 (OS) 约为 9 年，而突变 IGHV 患者的中位总生存期 (OS) 约为 25 年。2

　　“这个风险因素的一个好处是它不会随着时间的推移而改变，所以你可以检查一次IGHV，”斯蒂芬斯说。

　　在举例说明为何评估IGHV很重要时，Stephens 引用了 3 期 EA1912 试验 (NCT02048813)，该试验评估了一线伊布替尼 (Imbruvica) 加利妥昔单抗与 FCR。研究表明，在未突变的 IGHV 患者中，依鲁替尼/利妥昔单抗的 3 年无进展生存 (PFS) 率为 90.7%，而 FCR 为 62.5%(HR，0.26;95% CI，0.14-0.50)，表明在具有低风险标志物的患者中，基于依鲁替尼的疗法远优于化学免疫疗法。3

　　类似地，3 期 CLL14 试验 (NCT02242942) 的结果评估了维奈托克 (Venclexta) 和 obinutuzumab (Gazyva) 与苯丁酸氮芥和 obinutuzumab 的一线组合，结果表明，无论是维奈托克/obinutuzumab 还是 obinutuzumabIGHV状态(分别为 HR，1.16;P= .73;HR，3.45;P< .01)。4研究结果表明，靶向药物是未突变IGHV患者的首选药物。

　　“当比较IGHV 未突变和突变的患者时，维奈托克臂的作用完全相同，”斯蒂芬斯说。“IGHV状态对于治疗的可能性和时机非常重要，IGHV可用于调整就诊频率，”斯蒂芬斯说。

　　Stephens 说，FISH 检测已经存在一段时间了，他解释说它用于探测 CLL 中常见和重要的突变，包括 13q 缺失、12 三体、11q 缺失和 17p 缺失，后者与特别差的预后相关.值得注意的是，FISH 会随着时间的推移而改变，应在后续治疗时重新评估。

　　在 3 期 CLL-8 试验 (NCT00281918) 中，使用依鲁替尼单药治疗，17p 缺失患者的中位 PFS 约为 3 年，而化学免疫治疗患者的中位 PFS 约为 1 年。5,6

　　在 CLL14 试验中，没有 17p 缺失的患者无论是否接受维奈托克/obinutuzumab 或苯丁酸氮芥/obinutuzumab 都改善了 PFS(分别为 HR，4.42;P< .01;HR，4.64;P< .01)。4然而，无论突变状态如何，维奈托克/奥比妥珠单抗仍然优于苯丁酸氮芥/奥比妥珠单抗，斯蒂芬斯说。

　　Stephens 还谈到了缺失 11q，这在历史上一直是一个不良的预后标志物。然而，在一项对依鲁替尼与对照品进行的 3 项随机研究的荟萃分析中，11q 缺失患者与无缺失患者的 42 个月 PFS 率分别延长了 70% 和 65% (P= .02)。7

　　“作者建议，当患者接受依鲁替尼治疗时，11q 缺失不应再被视为不良预后因素，”斯蒂芬斯说。

　　TP53

　　Stephens 说，TP53畸变或肿瘤抑制蛋白通常与 17p 缺失相关，并且在大约 10% 的 CLL 患者中发现。6

　　在 CLL14 试验中，无TP53突变的患者无论是否接受维奈托克/奥比妥珠单抗或苯丁酸氮芥/奥比妥珠单抗，PFS 均有所改善(分别为 HR，3.08;P= .01;HR，2.74;P< .01)。4然而，由于异常患者采用标准化学免疫疗法的 PFS 较差，而采用依鲁替尼和维奈托克/obinutuzumab 的 PFS 有所改善，Stephens 表示，对于这些患者，两种靶向方法都优于化学免疫疗法。

　　与这些畸变相关的还有复杂的核型，它被定义为超过 3 个异常。复杂的核型目前与不良预后相关，即使在依鲁替尼治疗的患者中也是如此。然而，最近的一项分析表明，在结果表明至少有 5 种染色体畸变被发现是一种新的、独立的预测因素后，应该修改定义。8

　　“这些染色体异常高度相互关联，对生存率有很大影响，[这导致我]强烈倾向于对这些患者进行靶向治疗，”斯蒂芬斯说。

       将分子风险与临床风险相结合

　　CLL 国际预后指数 (CLL-IPI) 将分子风险因素(如缺失 17p 和 TP53 以及 IGHV 状态)与临床风险因素(如年龄和 Rai 分期)结合起来，以确定患者是否患有低、中、高或非常高危的疾病。该工具不仅有助于了解患者的生存概率，还有助于估计他们首次接受治疗的时间。

　　根据 Lancet Oncology 发表的一篇论文，CLL-IPI 模型估计低、中、高或极高危疾病患者的 5 年 OS 率为 91%、80%、53%、和 19%，分别为。910 年 OS 率分别为 87%、40%、16% 和 0%。

　　关于首次治疗的时间，发表在美国血液学杂志上的一项研究表明，根据 CLL-IPI 按低、中和高风险进行分层时，5 年的首次治疗时间率为 75%，分别为 39% 和 23%。10

　　总之，斯蒂芬斯强调正在进行的 3 期 EVOLVE CLL 研究/SWOG 1925 试验 (NCT04269902) 作为一项潜在的临床试验，适用于接受分子检测并发现 CLL-IPI 评分至少为 4 的新诊断 CLL 无症状患者，和/或复杂的细胞遗传学。该研究正在评估使用维奈托克和 obinutuzumab 的早期治疗与延迟治疗。患者将按高危与极高危 CLL 进行分层。

　　“这项试验对患者来说是一个巨大的好处，因为在这两个组中，药物都是完全付费的，[结果] 将回答这些高危患者是否应该及早治疗的重要问题，”斯蒂芬斯总结道。

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