NRAS 突变型黑色素瘤患者需要新策略

　　尽管在过去十年中转移性黑色素瘤的治疗领域取得了巨大进展，但许多肿瘤携带NRAS突变的患者并没有分享改善的结果。没有旨在直接针对这种改变的疗法，一些研究表明免疫疗法的益处有限。

　　在大约 20% 的皮肤黑色素瘤病例中检测到激活的NRAS突变，是恶性肿瘤患者中最常观察到的驱动突变之一。研究人员正在探索几种新策略来满足这一人群的需求，包括开发针对 MAPK 细胞信号网络不同节点的药物，该网络包括NRAS改变，并且在几乎所有皮肤黑色素瘤病例中都被激活。

　　基因泰克正在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中测试贝伐非尼，一种泛 RAF 激酶抑制剂。5诺华正在评估 LXH254，一种对 BRAF 和 CRAF 具有高度选择性的 RAF 抑制剂，用于NRAS突变型黑色素瘤患者。使用批准的 MEK 抑制剂与其他靶向药物组合的早期研究也在进行中

       NRAS突变的流行

　　在 1980 年代，研究人员分析了黑色素瘤细胞系的 DNA 后，NRAS成为第一个在黑色素瘤中描述的致癌基因。7,8NRAS 是三磷酸鸟苷结合蛋白 RAS 超家族的成员，其中包括 KRAS 和 HRAS。在黑色素瘤中，活化的 NRAS 蛋白利用受体酪氨酸激酶刺激 MAPK 通路中的细胞内信号传导，从而促进细胞增殖和生长

　　NRAS 突变是皮肤黑色素瘤中最常见的 RAS 亚型。而KRAS和HRAS在2%和皮肤黑素瘤的1%被检测的突变，分别NRAS突变在20%的外显子1(G12和G13取代)和外显子2链路(Q61取代)发现，最常见的。

　　然而，NRAS突变已被BRAF改变所掩盖。根据澳大利亚黑色素瘤基因组计划的全基因组测序分析，近 40% 的黑色素瘤患者的肿瘤含有BRAF突变，其中BRAFV600 畸变是最普遍的亚型。这使得BRAF成为最常突变的基因，其次是NRAS。

　　调查人员了解到，患者NRAS-mutated黑色素瘤是普遍年龄偏大，当他们收到诊断(> 55岁)与厚肿瘤更容易被定位在四肢和有丝分裂的更大的利率比患者BRAF-mutated或BRAF野生-型肿瘤。尽管BRAF和NRAS 的激活突变通常彼此独立存在，但与两种畸变的野生型肿瘤相比，这两种突变都与侵袭性黑色素瘤和更短的生存期有关。 

　　尽管关于NRAS突变的知识库不断增加，但事实证明，这些改变比BRAF突变更难以靶向。专家说，即使在对抗恶性肿瘤取得显着进展的情况下，患有NRAS突变的患者群体也是需要新治疗方法的黑色素瘤患者之一。

       十年的进步

　　根据 Gustave Roussy 皮肤科主任、法国维勒瑞夫巴黎南部大学黑色素瘤研究部门联合主任 Caroline Robert 医学博士的说法，自 2010 年以来，黑色素瘤领域见证了“黄金十年”。罗伯特，癌症护理的2018年巨人®在黑色素瘤类获奖者，在欧洲肿瘤医学学会(ESMO)2021次大会的行业赞助的研讨会上回顾了治疗模式的进步。

　　罗伯特说，在 2010 年初，没有显示出全身治疗可以显着延长转移性黑色素瘤患者的生存期。她指出，标准治疗是使用达卡巴嗪进行化疗，中位总生存期 (OS) 为 231 天或 7.6 个月。今天，范式包括辅助设置的选项以及免疫检查点抑制剂 (ICI) 和转移性疾病的靶向治疗。

　　在最近对关键临床试验数据的长期分析中，已经取得的进展是显而易见的。根据 5 年的试验数据，BRAFV600 突变的晚期黑色素瘤患者接受 BRAF 和 MEK 抑制剂联合治疗的中位 OS 为 22.5 个月至 33.6 个月。对于接受 ICI 治疗的晚期黑色素瘤患者，在对 3 期 KEYNOTE-006 汇总数据的 5 年随访分析中，单药派姆单抗(Keytruda)(一种 PD-1 抑制剂)的中位 OS 达到了 38.7 个月试用 (NCT01866319)。2

　　与此同时，接受过 PD-1 抑制剂纳武单抗 (Opdivo) 和 CTLA-4 抑制剂伊匹单抗 (Yervoy) 联合治疗的先前未经治疗的晚期黑色素瘤患者在 3 期 CheckMate 067 试验中实现了 72.1 个月的中位 OS (NCT01844505)，根据 6.5 年的随访数据，50% 的患者存活 5 年。2罗伯特指出，该结果比达卡巴嗪的中位 OS 长近 10 倍。“这是巨大的，巨大的进步，”她说。

　　尽管如此，罗伯特说，“这也意味着在这 5 年里有 50% 的患者死于黑色素瘤，现在我们必须为这些患者工作并了解如何优化我们的治疗。”

　　罗伯特说，在不断发展的黑色素瘤景观中，有几组患者没有实现长期生存。这些包括对治疗产生原发性或获得性耐药、无法耐受或接受当前疗法、乳酸脱氢酶水平高或疾病负担高、脑和/或肝转移的患者，罗伯特说有几组患者不在不断变化的黑色素瘤景观中实现长期生存。这些包括对治疗产生原发性或获得性耐药、无法耐受或接受当前治疗、乳酸脱氢酶水平高或疾病负担高、脑和/或肝转移以及其他黑色素瘤亚型(如粘膜黑色素瘤)的患者。

       需要更多选择

　　尽管靶向治疗和 ICI 治疗是黑色素瘤治疗范式的双支柱，但国家综合癌症网络 (NCCN) 指南小组认为推荐的 ICI 选择是适合远处转移性或不可切除黑色素瘤患者的一线全身治疗，无论BRAF突变状态如何。优选的 ICI 方案是单药 nivolumab 或 pembrolizumab 或 ipilimumab 加 nivolumab 的组合。10

　　对于激活BRAFV600 突变的患者，3 种联合 BRAF 和 MEK 抑制剂的方案也是第 1 类选择：达拉非尼 (Tafinlar) 加曲美替尼 (Mekinist)、威罗菲尼 (Zelboraf) 加 考比替尼(Cotellic) 和康奈非尼 (Braftovi) 加比美替尼(Mektovi) )。

　　然而，有证据表明 ICI 治疗在分子亚型中的效果并不相似。患有BRAFV600 野生型肿瘤的患者代表了一个需求未得到满足的重要人群，包括那些在前线接受 ICI 治疗的患者，Matteo C. Carlino，MBBS，FRACP 博士在 2021 年美国临床肿瘤学会的一次演讲中说年度会议。1Carlino 是 Westmead 医院、Blacktown 医院和澳大利亚黑色素瘤研究所的医学肿瘤学家，也是悉尼大学悉尼医学院的临床副教授。

　　Carlino 说，在广泛的无BRAF突变患者类别中，ICI 治疗结果不如BRAFV600 突变恶性肿瘤患者获益。在 CheckMate 067 中，没有BRAF突变的患者的结果更糟。在 5 年时，与BRAF野生型肿瘤相比，接受纳武单抗加伊匹单抗联合治疗的患者的BRAF突变患者的 OS 率分别为 60% 和 48%，单一受试者的 OS 率分别为 46% 和 43%。 - nivolumab 组，ipilimumab 单药治疗组分别为 30% 和 25%。与BRAF相比，BRAF突变患者的无进展生存 (PFS) 率和中位 OS 也更高野生型肿瘤。11

　　“在BRAF野生型亚组中，大约三分之二的患者已经进展了 5 年，并且超过 50% 的患者在这段时间内死亡，”卡利诺说。“因此，有大量BRAF野生型患者需要进一步治疗，而不仅仅是单独使用抗 PD-1 药物或与 ipilimumab 联合使用。”

　　特别是对于NRAS突变，临床试验结果更难以解释。“关于NRAS突变的预后影响 [有] 相互矛盾的数据，一些研究显示没有影响，其他研究表明 [具有]NRAS突变的患者生存率较低，并且 [有] 一些数据表明存在更高的可能性对NRAS突变的免疫检查点抑制反应的反应，”卡利诺说。

　　来自 Vall d'Hebron 研究所的黑色素瘤专家表示，导致 FDA 批准 ICI 疗法的关键试验的结果并未具体说明NRAS突变患者的结果，并且对该人群的影响的大部分了解来自回顾性分析西班牙巴塞罗那肿瘤学博士。在 3 项 ICI 研究的结果中，一项研究中 NRAS 突变患者的中位 OS 率低于 NRAS 野生型肿瘤参与者(21 个月 vs 33 个月;P= .034)，另一项研究的中位 OS率更高(19.5 vs 15.2个月;P= .51)，并且在第三项研究中没有显着差异(32 个月对 27 个月;P未指定)。

       经测试的 Mek 抑制剂

　　Carlino 指出，为服务不足的亚组患者寻找新策略的调查人员正专注于 MAPK 途径，因为澳大利亚基因组研究中 98% 的病例在网络中至少有 1 个突变。对于NRAS突变的肿瘤，在抑制该途径中的另一个节点 MEK 方面取得了一些进展。然而，MEK 抑制剂作为单一疗法的疗效有限，正在研究将这些药物与 CDK4/6 抑制剂、泛 RAF 抑制剂或 PI3K 抑制剂联合使用。

　　比美替尼

　　一种单药显示出积极结果的 MEK 抑制剂是 binimetinib，与达卡巴嗪相比，它证明了NRAS突变黑色素瘤患者的 PFS 有所改善。Binimetinib 已被纳入 NCCN 指南，作为 2B 类选择，适用于在先前 ICI 治疗后进展的具有这种改变的患者。

　　在 NEMO 3 期试验 (NCT01763164) 中，402名既往未经治疗或在既往免疫治疗后进展的不可切除的 IIIC 期或 IV 期NRAS突变黑色素瘤患者按 2:1 随机分组，接受每天两次口服 45 mg 的 binimetinib 或达卡巴嗪 1000 mg/m2 每 3 周静脉注射一次。

　　中位随访 1.7 个月后，接受 binimetinib 治疗的患者(n = 269)的中位 PFS 为 2.8 个月(95% CI，2.8-3.6)，而参与者的中位 PFS 为 1.5 个月(95% CI，1.5-1.7)给予达卡巴嗪 (n = 133)，这转化为靶向药物的统计学显着优势(HR，0.62;95% CI，0.47-0.80;单侧P< .001)。比美替尼的总缓解率 (ORR) 为 15%(95% CI，11%-20%)，而达卡巴嗪为 7%(95% CI，3%-13%)。

　　对于先前接受过免疫治疗的参与者，binimetinib 的益处更为明显。在该组中，binimetinib 的中位 PFS 为 5.5 个月(95% CI，2.8-7.6)，而达卡巴嗪组的中位 PFS 为 1.6 个月(95% CI，1.5-2.8)。此外，binimetinib 组 57 名患者的确诊 ORR 为 16%，而达卡巴嗪组 28 名患者的 ORR 为 4%。

　　Binimetinib 还证明了 OS 的优势，这是试验的次要终点，但没有统计学上的显着改善。中位随访 9.2 个月后，比美替尼组的中位 OS 为 11.0 个月(95% CI，8.9-13.6)，而达卡巴嗪组的中位 OS 为 10.1 个月(95% CI，7.0-16.5)(HR，1.00 ;95% CI，0.75-1.33;单侧P= .50)。

　　研究人员表示，NEMO 于 2013 年推出，是2017 年研究结果发表在《柳叶刀肿瘤学》上时对NRAS突变黑色素瘤患者进行的最大研究。然而，Carlino 表示，这项研究是在 PD-1 抑制剂广泛可用之前构思的。&ldquo;有迹象表明，接受过免疫治疗的患者有更大的活性，但考虑到少数接受过免疫治疗的患者，这确实需要谨慎解释，&rdquo;卡利诺说。

　　研究人员还测试了 binimetinib 与 ribociclib (Kisqali) 的联合应用，ribociclib (Kisqali) 是一种 CDK4/6 抑制剂，FDA 批准与内分泌疗法联合治疗激素受体阳性、HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者。13在 1/2 期研究 (NCT01781572) 的剂量扩展部分中，该组合在 41 名患有晚期或转移性NRAS突变黑色素瘤的患者中产生了 19.5% 的 ORR，所有部分缓解和 51.2% 的稳定疾病率.PFS 为 3.7 个月(95% CI，3.5-5.6)。

　　英国皇家空军抑制剂

　　贝伐非尼

　　攻击 NRAS 突变黑色素瘤的一种新兴策略是针对 RAF(MAPK 途径中的一种激酶)与其他疗法相结合。基因泰克正在与韩国首尔的 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd 合作开发贝尔伐非尼，这是一种泛 RAF 抑制剂，也称为 HM95573、GDC-5573 和 RG6185。15

　　贝伐非尼单药治疗在晚期实体瘤的多队列 1 期剂量递增研究 (NCT02405065) 期间治疗的 9 名NRAS突变黑色素瘤患者中有 4 名 (44.4%) 产生了未经证实的最佳总体反应。这些患者的中位 PFS 为 24.9 周(95% CI，4.8-84.0)，中位缓解持续时间为 17.8 周(95% CI，3.3-37.3)。在一项剂量扩展研究 (NCT03118817) 中，10 名 NRAS 突变黑色素瘤患者中有 2 名 (20.0%) 达到了最佳总体反应。5

　　在正在进行的研究中，作为 1 期研究 (NCT03284502) 扩展队列的一部分，贝伐非尼联合 MEK 抑制剂考比替尼正在NRAS突变黑色素瘤患者中进行测试之前的治疗方法或没有标准的治疗方案。本研究的其他队列重点关注KRAS、RAS、RAF或BRAFV600 突变的患者。

　　在另一项 1 期研究 (NCT04835805) 中，正在评估贝伐非尼作为单药治疗，并与 cobimetinib 或 cobimetinib 联合 atezolizumab (Tecentriq)(一种 PD-L1 抑制剂)用于既往接受过抗 PD治疗的NRAS突变晚期黑色素瘤患者-1/ PD-L1 ICI 治疗。

　　       LXH254

　　小鼠模型的临床前研究结果表明，LXH254 强烈抑制 RAF 家族的 2 个成员 BRAF 和 CRAF，但对第三个成员 ARAF 的活性有限。研究人员推测，LXH254 对 ARAF 的保留可能会提高正常组织的耐受性，并使该药物成为靶向下游效应器(包括 MEK、ERK 或 CDK4/6)的联合治疗的良好候选者。6

　　在首次人体 1 期研究 (NCT02607813) 中，LXH254 单一疗法在 81 名患有至少 1 个 MAPK 通路改变的晚期实体瘤患者的 9 个剂量水平上进行了测试。总体而言，2 名KRAS和BRAF突变疾病患者获得了确认的部分缓解，34.6% 的参与者疾病稳定。该研究包括 8 名患有皮肤黑色素瘤的参与者，但该队列的结果没有单独报告。16

　　LXH254 正在与 ERK1/2 抑制剂 LTT462 联合进行评估;曲美替尼;或 ribociclib 在2 期研究 (NCT04417621) 中用于既往接受过治疗且携带BRAFV600 或NRAS突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。调查人员的目标是招募 320 名参与者。

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