关于在 III 期试验中使用关于在 III 期试验中使用维奈托克/硼替佐米组合观察到的死亡率增加/硼替佐米组合观察到的死亡率增加

　　根据欧洲血液学协会大会上提供的数据，在 III 期 BELLINI 试验中，维奈托克(Venclexta) 和硼替佐米 (Velcade) 的组合导致多发性骨髓瘤患者感染死亡人数增加。尽管有希望的反应数据和高无进展生存 (PFS) 率，但死亡人数仍在增加。

　　在 BELLINI 中，患者接受了维奈托克或安慰剂治疗，每种都与硼替佐米/地塞米松联合。在中位随访 18.7 个月时，维奈托克组合的中位 PFS 在 22.4 个月时几乎翻了一番，而安慰剂组为 11.5 个月(HR，0.630;P= .01)。

　　与安慰剂相比，更多的患者表现出对维奈托克的反应;总体反应率 (ORR) 分别为 82% 和 68% (P <.01)，并且在 59% 和 36% 的患者中观察到了非常好的部分或更好的反应 (≥VGPR) (P<.01) .关于无法检测的微小残留病灶参数(uMRD [10-5]，uMRD 率为 13%，而各自治疗为 1%。与安慰剂相比，维奈托克未达到中位反应持续时间为 12.8 个月。

　　在中期分析中，在维奈托克加硼替佐米/地塞米松组中检测到死亡风险增加。尽管两组均未达到总体人群的中位总生存期 (OS)，但 OS 有利于安慰剂组合(HR，2.027;95% CI，1.042-3.945)。

　　“针对疾病生物学的新型疗法是继续在多发性骨髓瘤中取得的生存收益的关键，”主要研究作者、梅奥诊所医学教授 Shaji Kumar MD 在会议期间的一次演讲中说。“实验组 OS 的下降令人惊讶;它似乎与 OS 较差的患者的感染有关。今年 3 月，FDA 根据 BELLINI 试验的数据暂停了多发性骨髓瘤中的维奈托克，开发仍在等待 FDA 的进一步指示。”

　　2019 年 3 月，由于 BELLINI 研究的安全性数据，FDA 暂停了所有在多发性骨髓瘤中检查维奈托克的临床试验，停止招募新患者参与研究。

　　维奈托克靶向 BCL-2，这是一种阻止癌细胞凋亡的蛋白质，之前已在该患者群体中显示出活性。

　　在双盲、多中心、随机 III 期 BELLINI 试验 (NCT02755597) 中，研究人员比较了维奈托克加硼替佐米/地塞米松与安慰剂加硼替佐米/地塞米松在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。

　　BELLINI 招募了复发/难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者既往接受过 1 至 3 种治疗，并且对蛋白酶体抑制剂 (PI) 敏感或不敏感。患者按 2:1 的比例随机接受维奈托克每天 800 mg 或安慰剂加硼替佐米 1.3 mg/m2 第1、4、8、11天和地塞米松 20 mg 在第1、2、8、9、15、16天, 22, 23 个 28 天周期为 8 个周期。主要终点是独立审查委员会的 PFS。

　　截至 2018 年 11 月 26 日数据截止，194 名患者被随机分配到维奈托克组，97 名患者被随机分配到安慰剂组。中位年龄为 66 岁(范围，36-87 岁)，53% 患有国际分期系统 (ISS) II/III 疾病，54% 的患者先前接受过 2 或 3 线治疗。大多数患者 (70%) 的既往治疗包括 PI，68% 的患者接受免疫治疗;41% 的患者同时接受了这两种治疗。大多数患者 (59%) 之前接受了干细胞移植。18% 的患者报告了高危细胞遗传学，13% 的患者有 t(11,14)。免疫组织化学检测显示，79% 的患者 BCL-2 高。

　　关键亚组的 OS 分析表明，BCL-2 低表达、高风险细胞遗传学或 ISS III 疾病与维奈托克组的 PFS 和 OS 降低相关。然而，与接受安慰剂的患者 9.5 个月相比，t(11,14) 患者从维奈托克中获益更多，并且未达到中位 PFS(HR，0.11;95% CI，0.022-0.560;P= .002) .同样在该亚组中，两组均未达到 OS(HR，0.343;P= .363。)。

　　关于安全性，维奈托克组合与安慰剂组最常见的任何级别的不良事件 (AE) 是腹泻(分别为 58% 对 48%)、便秘(34% 对 31%)和恶心(36% 对 22 %)。各组中最常见的血液学 AE 是血小板减少症(39% 对 52%)、中性粒细胞减少症(32% 对 10%)和贫血(25% 对 25%)。

　　然而，维奈托克组的死亡人数有所增加。

　　“治疗紧急死亡主要发生在治疗早期，通常是由于感染和疾病进展所致，”库马尔说。“五例死亡发生在伴随感染和疾病进展的背景下，大多数死亡发生在治疗的前 6 个月内。”

　　此外，对 OS 和安全性数据的审查表明，维奈托克组有 40 人(21%)死亡，而安慰剂组为 11 人(11%);其中 14 (7%) 比 2 (2%) 是由于感染，17 (9%) 比 8 (8%) 是由于疾病进展，9 (5%) 比 1 (1%) 是由于其他原因原因，分别。

　　在两组中，大多数死亡发生在最后一次给药 30 天后，维奈托克组为 27 例(14%)，安慰剂组为 10 例(10%)。其中，3% 和 2% 是由感染引起的，8% 和 7% 是由于疾病进展引起的，3% 和 1% 是由于其他原因引起的。

　　“长期生物标志物策略可用于选择可从维奈托克中受益的患者;最好的标记可能是 BCL-2 与 BCL-X 表达的比率，”库马尔说。“接下来的步骤是将重点放在 t(11;14) 亚组以供未来发展，并在多发性骨髓瘤研究中实施额外的风险措施。”

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