小分子表现出对抗依鲁替尼耐药性 MCL 的活性

　　临床前数据表明，靶向氧化磷酸化 (OXPHOS) 和谷氨酰胺分解途径的小分子 IACS-10759 可能在克服套细胞淋巴瘤 (MCL) 对依鲁替尼 (Imbruvica) 的耐药性方面发挥关键作用。

　　在Science Translational Medicine 上发表的转化研究中，结果表明，通过这些途径进行代谢重编程可以促进肿瘤的生长和存活。通过抑制 OXPHOS，研究人员在依鲁替尼耐药、患者来源的异种移植 (PDX) 小鼠模型中证明了体内和体外显着的生长抑制。在依鲁替尼敏感的 MCL 细胞系中几乎没有观察到影响。

　　电子传递链 (ETC) 复合物 I 抑制剂在治疗后依鲁替尼耐药 MCL 细胞系的体外酶促测定中显着降低 ETC 复合物 I 活性 (P= .0041)。与依鲁替尼敏感的 MCL 细胞系相比，依鲁替尼耐药的 MCL 细胞系的耗氧率也有所降低。

　　“我们表明，代谢重编程朝向 OXPHOS 和谷氨酰胺分解与套细胞淋巴瘤对依鲁替尼的治疗抗性有关，套细胞淋巴瘤是一种临床结果不佳的无法治愈的 B 细胞淋巴瘤。使用 IACS-10759 抑制 OXPHOS 可在依鲁替尼耐药的患者来源癌症模型体内和体外显着抑制生长，”主要研究作者 Michael Wang，医学博士，德克萨斯大学 MD Anderson 癌症学院淋巴瘤和黑色素瘤教授中心，在一份新闻稿中说。

　　为了解依鲁替尼的潜在耐药机制，研究人员收集了 37 份接受依鲁替尼治疗的 MCL 患者的临床样本。对具有足够肿瘤 DNA 的 14 个样本进行了全外显子组测序，揭示了偶数个对依鲁替尼耐药和敏感的患者。

　　然后对 15 个依鲁替尼敏感和 6 个依鲁替尼耐药 MCL 样本进行全转录组 RNA 测序。依鲁替尼抗性样品富含 OXPHOS 调控基因的表达，OXPHOS 通常通过谷氨酰胺分解进行传播。此外，依鲁替尼抗性 MCL 细胞系显示更高的基础、5'-三磷酸腺苷偶联和储备氧消耗率。

　　为了证实体外观察到的活性，研究人员每周 5 天向来自伊布替尼耐药 MCL 患者的伊布替尼耐药 MCL PDX 小鼠模型施用 10 mg/kg 口服 IACS-010759。与通过肿瘤体积评估的载体对照相比，该治疗消除了所有肿瘤生长(n = 5;P<.0001)。该药剂在没有任何毒性证据的情况下给药。此外，MCL PDX 小鼠之间的体重没有显着差异 (P= .3304)。

　　“为了研究 IACS-10759 的治疗效果，我们使用从对包括依鲁替尼在内的多种疗法没有反应的患者的脑脊液中分离的肿瘤细胞开发了一种依鲁替尼耐药的 B 细胞淋巴瘤小鼠模型，”Wang 说。

　　创建了第二个依鲁替尼耐药小鼠模型，以验证体外肿瘤生长的初始抑制。与对照相比，IACS-010759 显示肿瘤体积显着减少(n = 5;P< .001)。此外，在 IACS-010759 治疗组中没有报告显着的体重减轻 (P= .0025)。此外，与对照相比，IACS-010759 延长了依鲁替尼抗性 MCL PDX 小鼠的中位存活 11 天(n = 5;P= .0027)。

　　该抑制剂还在从患者脑脊液中收集到的中枢神经系统受累的更具侵袭性和难治性的双打击 B 细胞淋巴瘤中显示出活性。值得注意的是，IACS-010759 减少了肿瘤生长 (P<.0001)，将中位生存期延长了 20 天以上。

　　依鲁替尼于 2013 年被 FDA 批准用于治疗复发/难治性 MCL 患者。然而，依鲁替尼复发后的 1 年生存率仍然很低，仅为 22%。

　　“该研究保证开发活跃的癌症代谢途径，尤其是 OXPHOS 和谷氨酰胺分解，以改善套细胞淋巴瘤和其他淋巴瘤的临床结果，”共同资深作者、德克萨斯大学基因组医学助理教授 Linghua Wang 博士补充道。 MD安德森癌症中心。

　　因此，目前正在进行一项针对淋巴瘤中 OXPHOS 和谷氨酰胺分解途径的 I 期研究 (NCT03291938)。除实体瘤和淋巴瘤 (NCT03291938) 外，该药物还在急性髓性白血病 (NCT02882321) 的 I 期临床试验中进行研究。

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