基于 cfDNA 的 MRD 检测可用于复发/难治性 CLL

　　来自 CLL2-BAAG 2 期试验 (NCT03787264) 的一项分析表明，基于无细胞 DNA (cfDNA) 的微小残留病 (MRD) 检测在接受限时维奈托克治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中是可行的(维奈托克)、阿卡替尼(Calquence) 和 obinutuzumab (Gazyva)。

　　在 2021 年慢性淋巴细胞白血病国际研讨会上展示的结果表明，cfDNA 检测的结果也与 4 色流式细胞术 (FC) 高度一致。此外，基于 cfDNA 的方法被认为是一种成本更低、速度更快的选择，当两者结合使用时，它可以补充 FC，以改善该患者群体的 MRD 检测。

　　“与仅通过血液相比，cfDNA 似乎更准确地反映了全身的 CLL 负担，并且与 [FC] 相比，这些方法在淋巴结残留和循环细胞较少的患者中似乎具有最大的优势，这是一种德国科隆大学医院血液学、免疫学、感染学、重症监护和肿瘤学部的主要研究作者 Moritz Fürstenau 医学博士在会议期间的虚拟演示中说。

　　检测不到 MRD (uMRD) 状态是改善 CLL 患者生存结果的预测因素。然而，如汇总分析所示，通过 FC 进行的常规 MRD 评估已证明存在缺陷。2此外，尽管在外周血和骨髓中达到 uMRD 状态，但在淋巴结区有残留病灶的 CLL 患者的预后较差，这突显了 FC 评估 MRD 并不能反映所有区室中残留病灶的未满足需求。

　　在由德国 CLL 研究组进行的多中心、研究者发起的 CLL2-BAAG 试验中，研究人员招募了 46 名复发/难治性 CLL 患者，这些患者接受苯达莫司汀减瘤治疗，随后单独使用 obinutuzumab 1 个周期，然后在第 2 个周期添加阿卡替尼和维奈托克 的加速计划从第 3 个周期开始。治疗持续到维持阶段，并由 MRD 指导;总体而言，它持续了 14 至 34 个月。

　　4 色 FC 和循环肿瘤 (ct) DNA 液滴数字聚合酶链反应 (ddPCR) 均利用 MRD 评估。结果表明，随着治疗从第 5 个周期持续到维持阶段，检测到更高的 uMRD 发生率并且在 2 次测定之间有所不同。

　　在第 5 个周期的第 1 天，ctDNA ddPCR 和 FC 中的 MRD 阳性率分别为 60% 和 53%，然后在第 6 个周期的第 1 天分别降至 44% 和 36%。在过渡阶段，ctDNA ddPCR 的 MRD 阳性率为 38%，FC 为 31%。

　　在最后的重新分期时间点，Fürstenau 指出，ctDNA ddPCR 的 uMRD 率最高，为 80%，FC 为 76%;MRD 阳性率分别为 16% 和 22%。在第一个维持周期中，两种检测的 MRD 阳性率和 uMRD 率分别为 16% 和 78%。然而，在第二个维持周期中，ctDNA ddPCR 和 FC 的 MRD 阳性率分别为 25% 和 15%，uMRD 率分别为 65% 和 75%。更密切地评估了两种检测之间的 MRD 水平。

　　“在第 1 周期，因此在 3 剂 obinutuzumab 后，[FC] 曲线中 MRD 的下降更陡峭，我们解释说这是单独的抗 CD20 抗体的影响，”Fürstenau 说。“在第 2 周期，阿卡替尼开始使用，令人印象深刻的是，我们看到中位 MRD 和 [FC] 曲线迅速增加，几乎回到基线水平。”Fürstenau 指出，尽管 FC 仅反映循环疾病，但 cfDNA 似乎反映了整个疾病负担。

　　研究人员还试图质疑在本试验中结合 2 种方法是否改善了 MRD 检测。在检查 384 个匹配的 cfDNA 和 FC 样本时，其中 308 个 (80.2%) 显示出一致的结果。最突出的是，cfDNA 和 FC 均检测到 MRD(n = 199)并且均未检测到 MRD(n = 109)。通过 cfDNA 检测到 153 个样本中有 44 个(28.8%)具有 MRD 阳性，但之前被 FC 归类为 uMRD;cfDNA 没有检测到 FC 检测到的 31 个样本中的 MRD。

　　Fürstenau 说：“我们可以说，生成的 2 种方法的结果非常一致。”“与 [FC] 的黄金标准相比，基于 cfDNA 的方法产生了高度一致的结果，如果我们尝试量化将 cfDNA 添加到我们的传统 [FC] 设置中的好处，我们会看到 44 个被评估为 MRD 的样本[FC] 阴性实际上仍然有可检测的 CLL DNA 片段。”

　　研究中还调查了不一致的结果。据报道，对于绝对淋巴细胞计数低 (P= .009)、残留淋巴结病 (P= .003) 和乳酸脱氢酶水平高于 200 U/L (P= .027) 的患者， cfDNA 具有优势，这表明“cfDNA 的表现尤为突出”与循环 CLL 细胞较少且淋巴结疾病患者的常规流量相比。”Fürstenau 得出结论，试验中的患者将继续在维持阶段接受 MRD 采样，未来的研究将旨在确定基于 cfDNA 的方法将如何准确预测治疗缓解持续时间以及淋巴结与白血病复发的检测。

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