利普替尼在二线胃肠道间质瘤中未能达到 PFS 终点

　　在先前接受伊马替尼(格列卫)治疗的胃肠道间质瘤(GIST)患者中，与舒尼替尼(Sutent)相比，利普替尼(Qinlock)并未显着改善无进展生存期(PFS)，错过了 3 期 INTRIGUE 试验(NCT03673501)的主要终点)。1

　　该试验的统计分析计划包括一个分层测试序列，其中包括测试肿瘤携带KIT外显子 11 主要突变的患者，然后是所有患者 (AP)、意向治疗 (ITT) 人群。

　　顶线数据显示，在肿瘤含有KIT外显子 11 主要突变的 327 名患者中，根据独立放射学审查 (IRR) 和 RECIST 标准，利普替尼的中位 PFS 为 8.3 个月，而舒尼替尼为 7.0 个月(HR，0.88;P= . 360)。尽管由于测试顺序的原因，这并未在 AP 人群中进行正式测试，但研究组的中位 PFS 为 8.0 个月，而对照组为 8.3 个月(HR，1.05;名义P= .715)。

　　“虽然我们对昨天了解到的这些结果感到失望，但我们相信这是一项稳健、精心设计且执行良好的研究。预计 INTRIGUE 3 期临床研究的全部结果将在即将举行的医学会议上公布，” Deciphera Pharmaceuticals, Inc. 总裁兼首席执行官 Steve Hoerter 在一份新闻稿中表示。“……[Ripretinib] 仍然是四线 GIST 患者的护理标准和唯一批准的治疗方法，我们致力于确保世界各地的四线 GIST 治疗环境中的患者能够获得 [该药物]。”

　　全球、多中心、开放标签、3 期 INTRIGUE 试验招募了年龄至少 18 岁、组织学诊断为 GIST 且有可用肿瘤组织样本的患者。2患者必须对伊马替尼有进展或不耐受;筛选时的 ECOG 体能状态为 0 至 2;根据修改后的 RECIST v1.1 标准，至少有 1 个可测量的病变;可接受的器官功能和骨髓储备;在首次研究给药前 1 周内将先前治疗的所有不良反应 (AE) 消退至 1 级或更低。

　　如果患者接受除伊马替尼以外的任何其他治疗线治疗晚期 GIST，既往或并发恶性肿瘤，其自然病程或治疗可能干扰试验的安全性和有效性评估，已知活动性中枢神经系统转移，左心室筛查时射血分数低于 50%、动脉血栓形成或栓塞事件(如脑血管意外)或静脉血栓形成或肺动脉事件，则被排除在外。

　　其他排除标准包括接受过大手术、14 天内使用已知底物或 BCRP 转运蛋白抑制剂、胃肠道异常和活动性出血(痔疮或牙龈出血除外)。

　　共有 453 名参与者以 1:1 的比例随机接受每日一次 150 mg 的利普替尼或每日一次 50 mg 的舒尼替尼治疗，持续 4 周，随后 2 周不服用舒尼替尼。

　　该试验的主要终点是在预先指定的KIT外显子 11 突变患者亚组和 AP ITT 人群中使用改良的 RECIST 标准的 PFS/IRR。关键的次要终点包括客观缓解率 (ORR)，由 IRR 使用改良的 RECIST 标准确定，以及两组的总生存期。

　　2020 年 5 月，利普替尼被 FDA 批准用作四线治疗成人晚期 GIST 患者，这些患者以前接受过 3 种或更多激酶抑制剂治疗，如伊马替尼。3该决定得到了第 3 阶段 INVICTUS 试验 (NCT03353753) 早期结果的支持。

　　在该人群 (n = 85) 中以 150 mg 的每日一次剂量给予利普替尼时，与安慰剂 (n = 44) 相比，中位 PFS 显着改善。研究组的中位 PFS 为 6.3 个月(95% CI，4.6-8.1)，安慰剂组为 1.0 个月(95% CI，0.9-1.7)(HR，0.16;95% CI，0.10-0.27)。

　　此外，利普替尼的 ORR 为 11.8%(95% CI，5.8%-20.6%)，而安慰剂为 0%(95% CI，0.0%-8.0%)。研究组的中位反应持续时间为 14.5 个月(95% CI，3.7-不可评估 [NE])，而安慰剂组的 NE(95% CI，NE-NE)。

　　在对试验进行初步分析后进行 19 个月的额外随访后，利普替尼组的中位 OS 为 18.2 个月(95% CI，13.1-30.7)，而安慰剂组为 6.3 个月(95% CI，4.1-10.0)(HR， 0.41;95% CI，0.26-0.65)。最初接受安慰剂并交叉接受利普替尼的患者的中位 OS 为 10 个月。

　　在 12 个月时，随机接受利普替尼治疗的患者的估计 OS 率为 65.1%(95% CI，53.6%-74.5%)，而安慰剂组为 29.7%(95% CI，16.8%-43.7%)。研究组和对照组在 18 个月时的估计 OS 率分别为 50.1%(95% CI，38.5%-60.7%)和 29.7%(95% CI，16.8%-43.7%);24 个月时的估计比率分别为 42.8%(95% CI，31.5%-53.7%)和 19.8%(95% CI，9.4%-33.0%)。

　　大多数治疗中出现的 AE 严重程度为 1 级或 2 级。利普替尼最常见的毒性包括脱发(任何级别，52%)、疲劳(任何级别，47%;3/4 级，4%)、恶心(任何级别，41%;3/4 级，4%) , 腹痛(任何等级，40%;3/4 级，7%)，便秘(任何等级，38%;3/4 级，1%)，肌痛(任何等级，37%;3/4，1%) %)、腹泻(任何级别，33%;3/4 级，1%)，食欲下降(任何级别，29%，3/4 级，1%)和掌跖红斑感觉异常(任何级别，22%; 3/4 级，0%)等。

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