ALK 突变可能是劳拉替尼在既往接受过治疗的 ALK+ NSCLC 患者中的预测标志物

　　在接受劳拉替尼 (Lorbrena) 之前已接受至少 1 种先前 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗且具有ALK耐药性的ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者中观察到显着更高的缓解率根据 II 期试验的分析结果，与那些没有ALK突变的人相比。1 研究结果表明，与没有耐药突变的患者相比，既往接受第二代 ALK TKI 治疗且肿瘤具有ALK突变的患者可能对劳拉替尼治疗更敏感。

　　与先前接触过第二代 ALK TKI 色瑞替尼 (Zykadia) 或艾乐替尼 (Alecensa) 的患者接受劳拉替尼治疗的客观缓解率 (ORR) 在携带ALK突变的患者中几乎翻了一番(69%)没有ALK突变的患者(27%)。在接受肿瘤组织基因分型以确定ALK突变的患者中，这一发现尤其增加。

　　“这些发现表明，在先前接受过一种或多种第二代 ALK 抑制剂的患者中，基于组织基因分型的ALK突变的存在可能会识别出更可能从劳拉替尼中获得持久益处的患者亚组，”研究作者，由马萨诸塞州总医院的医学博士 Alice T. Shaw 领导，他们在最近发表在《临床肿瘤学杂志》上的报告中写道。

　　II 期注册试验的结果2导致 FDA 加速批准劳拉替尼作为治疗ALK阳性转移性 NSCLC患者的治疗方法，这些患者在 1 个或多个 ALK TKIs 上进展，表明第三代 ALK 抑制剂诱导了先前接受过克唑替尼 (Xalkori)(第一代 ALK TKI)治疗的患者的 ORR 为 69.5%(95% CI，56.1%-80.8%)。既往接受 2 种以上 ALK TKI 治疗的患者的 ORR 为 38.7%(95% CI，29.6%-48.5%)。

　　II 期试验招募了 228 名患者，其中 30 名未接受过治疗并被排除在本分析之外。其他 198 名患者根据先前的治疗暴露情况分为扩展队列 (EXP) 2 至 5，其中包括：27 名仅接受过先前克唑替尼 (EXP2) 的患者、先前接受过克唑替尼和化疗的患者 (n = 32; EXP3A)、既往接受过 1 次二代 ALK TKI 联合/不接受化疗的患者(n = 28;EXP3B)、接受过 2 次接受过/未接受化疗的 ALK TKI 的患者(n = 65;EXP4)，以及接受过 3既往有/无化疗的 ALK TKI(n = 46;EXP5)。

　　在基线时完成了无细胞 DNA (cfDNA) 和肿瘤组织的分子分析评估。肿瘤组织，无论是存档的还是从头的，都使用定制的下一代测序 (NGS) 分析法对福尔马林固定石蜡包埋的组织样本进行分析，以检测Ion Torrent PGM 平台上外显子 20 至 25的ALK激酶结构域突变。使用 Guardant360 73 基因 cfDNA NGS 检测完成血浆基因分型。

　　在先前接受治疗的患者中，189 名患者 (95%) 完成了基线 cfDNA 检测;其中，45 名患者 (24%)通过 cfDNA 检测具有≥1ALK突变，40 名 (21%) 没有可检测到的 cfDNA。此外，191 名患者有可用的组织样本，其中 98 名是新发的，其中 164 名 (86%) 样本可用于 NGS 分析，40 名 (24%) 显示≥1ALK突变。

　　通过血浆基因分型发现的最常见的ALK突变是 G1202R/del 占 42%，L1196M 占 24%，F1174X 占 24%，G1269A 占 18%，I1171X 占 11%;通过肿瘤基因分型：G1202R/del 占 40%，F1174X 占 20%，I1171X 占 13%，G1269A 占 13%。这些耐药突变中的每一个都在临床前模型中证明了对劳拉替尼的敏感性。

　　ALK突变的谱和频率根据患者先前接受的各种 ALK TKI 的不同而不同。在先前接受过克唑替尼(EXP2 至 EXP3A)的患者中，最常见的耐药突变是 G1269A、F1174X 和 L1196M。另一方面，在接受 ≥ 1 次既往二代 ALK TKI(EXP3B 至 EXP5)的患者中，最常见的耐药突变是 G1202R/del，53% 的 cfDNA 检测检测到，55% 的肿瘤组织检测检测到.

　　血浆基因分型对ALK突变的敏感性总体为 61%(95% CI，44%-76%)，特异性为 82%(95% CI，67%-91%)。血浆基因分型和从头肿瘤组织基因分型的一致性为 73% (95% CI, 61%-82%)。

       突变状态的响应

　　对先前接受过治疗的患者 (EXP2-5) 进行中位随访 16.6 个月后的最新发现表明，先前接受过克唑替尼暴露的患者(n = 59;EXP2 至 EXP3A)的 ORR 为 73%(95% CI，60% -84%)。在这些患者中，中位缓解持续时间 (DOR) 尚未达到，中位无进展生存期 (PFS) 为 11.1 个月。

　　这些患者中有 11 名 (19%)通过血浆基因分型可检测到ALK突变，这些患者的 ORR 为 73% (95% CI, 39%-94%)，而 ORR 为 75% (95% CI, 60%-87%) ) 在没有ALK突变且之前接受过克唑替尼治疗的患者中。肿瘤组织基因分型也发现了类似的结果，对于有和没有ALK突变的患者，ORR 为 73%(95% CI，39%-94%)和 74%(95% CI，59%-87%)，分别。

　　先前接受过克唑替尼治疗并有ALK突变的患者的中位 PFS 未达到，血浆基因分型检测到无ALK突变的患者的中位 PFS 为12.5 个月(HR，1.03;95% CI，0.39-2.69)。组织测试(NR vs 12.5 个月;HR，1.38;95% CI，0.48-3.98)和 DOR 证明了 PFS 的类似发现。

　　该研究的作者评论说，“大多数克唑替尼耐药的肿瘤，包括那些没有可检测到的ALK突变的肿瘤，仍然由 ALK 驱动，并且对更有效的 ALK 抑制剂仍然有反应”，这使得劳拉替尼仍然是一种有效的选择。

　　先前接受≥1次二代ALK TKI治疗的患者(n = 139;EXP3B至EXP5)，总体ORR为40%(95% CI，32%-49%)，中位DOR为7.1个月(95% CI，5.6-24.4)，中位 PFS 为 6.9 个月(95% CI，5.4-8.2)。通过血浆基因分型，这些患者中有 32 名 (26%) 具有可检测的ALK突变。

　　在既往接受≥1 种二代 ALK TKI 治疗并通过血浆检测检测到ALK突变的患者中，ORR 为 62%(95% CI，44%-78%)，而 ORR 为 32%(95% CI， 23%-42%) 在没有ALK耐药突变的患者中。通过肿瘤组织检测，检测到ALK突变的患者的 ORR 为 69%(95% CI，49%-85%)，无耐药突变患者的 ORR 为27%(95% CI，18%-38%)和 69%根据从头组织检测，分别为 31% 和 31%。

　　通过血浆基因分型，ALK突变患者的中位 PFS 为 7.3 个月(95% CI，4.1-13.1)，而无ALK突变患者的中位 PFS 为5.5 个月(95% CI，4.1-8.2)(HR，0.81;95% CI，0.50 -1.31)。但根据肿瘤组织基因分型，有和没有ALK突变的患者的中位 PFS 分别为 11.0 个月(95% CI，6.9-NR)和 5.4 个月(95% CI，3.9-6.9)(HR，0.47;95% CI) , 0.27-0.83)，中位 DOR 分别为 24.4 个月和 4.3 个月。

　　“这些结果可能反映了当前血浆基因分型的局限性以及血浆阴性病例包括真阴性和假阴性的事实，这可能会影响血浆识别具有不同 PFS 的 2 个不同亚组的能力，”Shaw 等人写道。

　　这种差异在单独的从头组织检测中更加明显，ALK突变患者的中位 PFS 为 11.0 个月(95% CI，6.9-25.6)，而没有ALK突变的患者为 4.0 个月(95% CI，2.6-5.5)。 HR，0.20;95% CI，0.10-0.40)。

       按突变类型的反应

　　在 EXP2 和 EXP5 组之间的患者中观察到的所有 5 种最常见的ALK耐药突变：G1202R/del、F1174X、L1196M、G1269A 和 I1171X，使用劳拉替尼都观察到了抗肿瘤活性。

　　所有ALKG1202R/del 突变患者(n = 28)的 ORR，无论先前暴露情况如何，均为 57%(95% CI，37%-76%)，中位 DOR 为 7 个月(95% CI，6.1 -24.4)，中位 PFS 为 8.2 个月(95% CI，5.6-25.6)。

　　在具有 L1196M 突变的患者(n = 12)中，ORR 为 67%(95% CI，35%-90%)并且尚未达到中位 DOR 和中位 PFS。

　　12 名患者也有 F1174X 突变，这些患者的 ORR 为 42%(95% CI，15%-72%)，中位 DOR 未达到(95% CI，5.7-未达到)和中位 PFS劳拉替尼治疗后 7.4 个月(95% CI，2.8-未达到)。

　　在具有ALKG1269A 突变的患者(n = 9)中，ORR 为 89%(95% CI，52%-100%)并且尚未达到中位 DOR 和中位 PFS。

　　只有 8 名患者具有 I1171X 耐药突变。在这些患者中，ORR 为 75%(95% CI，35%-97%)，中位 DOR 为 4.2 个月(95% CI，2.8-4.2)，中位 PFS 为 5.5 个月(95% CI，4.1 -6.9)。

　　研究人员建议，大约三分之一的患者有超过 1 个ALK突变，这可能代表复合或异质耐药机制，这两种情况都见于接受过大量预处理的患者。仅具有 1 个耐药突变的患者的 ORR 高于具有≥1 个ALK突变的患者(75% 对 56%)，并且仅具有 1 个突变的患者的 DOR 也更长(分别为 24.4 个月和 6.1 个月)。

　　“ALK突变与第二代 ALK TKI 失败后对劳拉替尼的临床反应的关联让人联想到EGFRT790M 作为早期 TKI 失败后第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼的预测生物标志物，”研究作者评论道。“因此，在第二代 ALK TKI 失败的患者中，ALK突变作为一个整体可能类似于EGFRT790M，用于识别对高效第三代 TKI 更敏感的患者。”

　　研究人员得出结论，需要进一步研究将ALK突变和其他基因的血浆与组织基因分型作为对劳拉替尼的反应和抗性的潜在生物标志物。一项此类研究是美国国家癌症研究所的 ALK 主协议试验，该试验旨在根据先前治疗过的ALK+ NSCLC患者的耐药突变将患者与ALKTKI 相匹配。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多劳拉替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08