将依鲁替尼加入 CAR T 细胞疗法可提高 CLL 的反应率

　　根据移植和细胞治疗会议上公布的初步结果，将依鲁替尼 (Imbruvica) 添加到嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法中可改善复发/难治性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的反应。

　　Fred Hutchinson 癌症研究中心的医学博士 Jordan Gauthier 介绍了该试验的结果，该试验调查了依鲁替尼和研究性 CAR T 细胞药物 JCAR014 的同时给药。结果显示，在开始 JCAR014 之前停用依鲁替尼的患者的总体缓解率为 83%，而总体缓解率为 65%。当通过流式细胞术评估时，骨髓中的完全反应发生在相似比例的患者中，但在通过深度测序评估时，并行治疗显着更高。

　　Gauthier 说：“在大多数患者中，将依鲁替尼与 CD19 CAR-T 细胞同时给药治疗复发/难治性 CLL 是可行的，并且在 4 周时产生了高反应率。”

　　“我们观察到 CD4 阳性 CAR T 细胞 [使用同步治疗] 的体内扩增更高，这可能会加深反应。同时使用依鲁替尼和 CAR T 细胞疗法与较低的严重细胞因子释放综合征 (CRS) 发生率相关，这与较低的血清细胞因子浓度有关，”Gauthier 补充道。

　　I/II 期研究共涉及 43 名复发/难治性 CLL 患者，其起源是认识到因疾病进展或不耐受而停用依鲁替尼的患者预后较差。酪氨酸激酶抑制剂在高危 CLL 中的活性持续时间有限。

　　Gauthier 及其同事之前曾报道过依鲁替尼治疗失败后对 CD19 靶向 CAR T 细胞疗法的持久反应。2他们假设，伊布替尼和 CAR T 细胞疗法的同时治疗将通过防止肿瘤发作、动员 CLL 细胞从淋巴结进入血液、改善 CAR T 细胞功能和减弱 CRS 来提高反应率，同时降低毒性。

　　所有 43 名患者在用环磷酰胺和氟达拉滨进行白细胞去除术或淋巴去除术前均停用依鲁替尼。随后，24 名患者单独接受了 JCAR014，19 名患者在接受 CAR T 细胞疗法的同时接受了依鲁替尼。Gauthier 说，两组的患者和疾病特征相似。

　　同期组中除 6 名患者外，所有患者均按计划接受了依鲁替尼治疗。停药的原因包括血小板减少症、神经毒性和相关并发症、与 CRS 相关的弥散性血管内凝血以及单个病例的疾病进展。一名患者因推定的心律失常突然死亡。同时依鲁替尼治疗至停药的持续时间为 4 至 207 天。

　　根据 CLL 标准国际工作组，同期组 18 名可评估患者中有 15 名(83%)达到客观缓解，而非依鲁替尼组 23 名患者中有 15 名(65%)达到客观缓解(P= .38)。

　　流式细胞术在骨髓中的完全反应率，使用依鲁替尼为 72%，不使用时为 74%。深度测序显示同期组 13 名可评估患者中有 11 名(85%)完全骨髓缓解，而非依鲁替尼组 14 名患者中有 7 名(50%)(P= .10)。使用依鲁替尼的淋巴结缓解率为 71%，不使用依鲁替尼为 64%，PET 标准的缓解率分别为 80% 和 69%，两者均未达到统计学显着性。

　　依鲁替尼的加入改善了 CD4 阳性 CAR T 细胞的体内扩增(P= .03)。CAR T 细胞扩增是整体反应 (P= .003)、淋巴结反应 (P= .004) 和骨髓完全反应 (P<.001)的重要预测因子。

　　依鲁替尼 (74%) 和非依鲁替尼 (92%) 组之间 CRS 的总体发生率没有显着差异。然而，与非依鲁替尼组的 25% 相比，同时接受依鲁替尼治疗的患者没有发生≥3 级 CRS (P= .03)。

　　Gauthier 说：“尽管 CAR T 细胞扩增强劲，但在并发的依鲁替尼队列中，与严重 CRS 相关的细胞因子水平较低。”

　　与治疗相关的神经毒性发生率与≥3 级神经毒性发生率相似(32% 对 42%)(26% 对 29%)。每组都发生了一个致命的不良事件。

　　展望未来，Gauthier 建议，对于在服用依鲁替尼期间出现 CRS 的患者，可能需要考虑对心律失常进行心脏监测。JCAR014 的后续前瞻性研究已经开始招募，包括对同步依鲁替尼的 I 期评估。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多伊布替尼详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08