早期 EGFR 突变的 NSCLC：佐剂奥希替尼足以抑制复发吗？

　　早期 EGFR 阳性 NSCLC 患者的复发率很高，超过 35% 的早期和晚期疾病患者在没有辅助奥希替尼的情况下实现了治愈，这就引出了一个问题：ADAURA 试验的结果在中国的普遍适用性如何?真实世界的设定?

　　根据 Daniel SW Tan 的说法，在新加坡对 IA 至 IIIA 期 NSCLC 患者进行的研究中，所有患者都接受了治愈性手术，41.4% (n=299/723) 在中位随访 46 个月时出现癌症复发，新加坡国家癌症中心博士，共同作者。

　　此外，无病生存率 (DFS) 出现在：

　　IA 期：81.0% 两年 DFS(95% CI 74.0%-86.3%)。

　　IB 期：78.4% 两年 DFS(95% CI 68.2%-85.6%)。

　　III 期：57.1% 的两年 DFS(95% CI 43.7%-68.4%)。

　　IIIA 期：46.6% 的两年 DFS(95% CI 34.7%-57.7%)。

　　IB 至 IIIA 期：总体五年 DFS 为 37.2%(95% CI 30.1%-44.3%)。

　　“最近发表的 ADAURA 研究给临床医生选择辅助奥希替尼的患者带来了严重的困境，”Tan 的团队在JAMA Network Open 上写道。“虽然 ADAURA 的复发数据的早期快照已经发布……但与切除的 EGFR 阳性 NSCLC 的早期复发和长期治愈相关的临床病理学和基因组因素仍然未知。”

　　在 2021 年国际肺癌研究协会ILCN 多学科论坛上，Tan 强调“现在使用奥希替尼的挑战之一实际上是某些耐药机制的未知因素以及它们可操作的程度……我认为关于突变之外的耐药性驱动因素还有很多需要了解。”

　　这些“早期快照” ADAURA 结果在 2020 年欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 虚拟会议上公布，并发表在新英格兰医学杂志(NEJM) 上。简而言之，该试验表明，与安慰剂相比，IB 期至 IIIA 期 EGFR 突变的 NSCLC 患者的 DFS 显着更长。

　　康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学的试验研究员 Roy S. Herbst 医学博士和博士向VJOncology强调，该研究“确实表明我们不仅提高了无病生存率，而且还提高了发病率，因为我们让患者远离在大脑等敏感部位发生转移。这非常重要，现在 ADAURA 研究将继续研究其他重要的次要终点，包括生存率。”

　　伦敦皇家马斯登 NHS 基金会的桑杰·波帕特 (Sanjay Popat) MBBS 博士表示，特别是 ADAURA 的中枢神经系统 (CNS) 复发数据“备受期待”。ADAURA“确实报告说，CNS 进展的发生率从安慰剂组的 10% 大幅降低到 osimertinib 组的 1%，这也与正在进行的全身性奥希替尼提供的远处复发率的大幅降低相结合治疗。”Popat在 ESMO会议上告诉VJOncology。“我们必须牢记的一件事是，[ADAURA] 患者不必进行强制性脑部 MRI 即可进入研究。”

　　这也是当前回顾性研究的局限性;并非所有患者都有基线 PET/CT 和脑部 MRI 分期，这可能导致分期不足。此外，该研究是在一个以亚洲患者为主的单一地点进行的，基因组数据有限，结果需要外部验证。

　　但事实仍然是，在目前的研究中，“在没有奥希替尼的情况下，大量患者在 5 年内保持无病状态”，Tan 的团队表示，结果也会对肺癌专家如何以及何时使用奥希替尼产生影响进入他们首选的 EGFR 突变 NSCLC 治疗方案?

　　美国食品药物管理局肯定了他们的立场时，他们的绿色照明代理商在2020年12月作为辅助治疗的患者IB期至IIIA切除非小细胞肺癌的肿瘤有EGFR外显子19个缺失或外显子21个L858R突变，由的cobas EGFR突变检验所检测。

　　Tan 小组的研究“特别及时和相关”，因为“许多研究人员仍在等待这项具有里程碑意义的研究 [ADAURA] 的成熟总体生存数据”，宾夕法尼亚大学医学博士 Christopher D'Avella 和 J. Nicholas Bodor 指出, 医学博士, 费城 Fox Chase 癌症中心的博士，在随研究的受邀评论中。

　　他们指出，根据 FDA 的说法，IA 期 NSCLC 患者不包括在 ADAURA 中，因此不符合奥希替尼的条件。然而，Tan 和合著者“在 EGFR 阳性队列中发现 IA 期(81%)和 IB 期(78%)NSCLC 患者的 DFS 相似”，并且“即使在非常早期的疾病患者中，近 20% 的患者仍然会出现早期复发或死亡，”D'Avella 和 Bodor 写道。

　　他们重申，目前 37% 的 IB 至 IIIA 期 NSCLC 总体队列实现了 5 年 DFS，并且在没有辅助奥希替尼的情况下被视为治愈。虽然“[许多]肿瘤学家承认对 II 期至 IIIA 期疾病患者提供 [辅助奥希替尼] 的热情更高，”他们也“承认需要对 I 期疾病的风险和益处进行更细致的讨论。”

　　D'Avella 和 Bodor 并不是唯一对奥希替尼在这些患者中的应用范围存在疑问的人。在 2021 年NEJM给编辑的一封信中，中国广州国家呼吸内科中心的何建兴医学博士和合著者询问“当奥希替尼作为 [EGFR] 突变患者的辅助治疗时，是否需要化疗-阳性切除的 IB、II 或 IIIA 期 [NSCLC]。之前的一些涉及亚洲非小细胞肺癌患者(其中一半患有 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌)的研究表明，接受辅助化疗的患者的生存期比未接受辅助化疗的患者短，”引用了2014 年 ICAN试验。

　　Herbst 及其同事回答说，“辅助化疗的使用是根据医生和患者在随机分组前的选择确定的”，但“无论之前是否使用过化疗，都观察到了奥希替尼在无病生存率方面的益处(风险比)对于疾病复发或死亡，分别为 0.16 和 0.23)。”

　　Tan 及其合著者于 2010 年 1 月上旬至 2018 年 6 月下旬(ADAURA 于 2015 年至 2019 年运行)进行了这项研究，涉及 723 名 IA 至 IIIA 期患者(50.6% 女性;中位年龄 64;>80% 华裔)美国癌症联合委员会的 NSCLC 7. 在这 723 名患者中，41.4% 为 IA 期 NSCLC，21.4% 为 IB 期，19.5% 为 IIB，17.3% 为 IIIA 期。此外，389 人患有 EGFR 阳性 NSCLC(48.6% 具有外显子 19 缺失;38% 具有外显子 21 L858R 突变)和 334 人具有野生型 EGFR NSCLC。作者解释说，与野生型患者相比，EGFR 阳性 NSCLC 患者满足以下条件：

　　更有可能是女性：31.7% 对 64.5%。

　　更喜欢从不吸烟：36.2% 对 81.5%。

　　在亚洲胸部肿瘤研究小组2019 年的共识声明中，Tan 及其同事指出，“这些致癌基因 [EGFR] 的流行和吸烟的流行使亚洲患者中发现的非小细胞肺癌与白人患者中发现的非小细胞肺癌本质上不同。”

　　对于目前的研究，“[c] 临床病理学信息、治疗数据(包括辅助化疗)和生存数据是通过对我们机构数据库的回顾性手动电子健康记录审查进行整理的，”Tan 的小组写道。90%以上的患者未接受辅助放疗，75%以上未接受铂类双药辅助治疗。

　　作者报告说，复发的中位时间为 16 个月，EGFR 阳性和野生型 EGFR NSCLC 的两年 DFS 无统计学差异，分别为 70.2%(95% CI 65.3% 至 74.5%)与67.6%(95% CI 62.2% 至 72.4%，P= 0.70)。

　　在复发的疾病部位方面，16.4% 的 EGFR 阳性疾病患者出现局部复发，而野生型患者为 16.8%。其他复发区域是肺部(分别为 10.5% 和 12.0%)和颅内(分别为 9.5% 和 6.6%)。根据 Tan 和合著者的说法，后者是最常见的转移。

　　然而，EGFR 阳性 NSCLC 患者的五年总生存率为 77.7%(95% CI 72.4% 至 82.1%)，而野生型为 66.6%(95% CI 60.5% 至 72.0%，P= 0.004)疾病，他们写道。

　　作者进行了单变量和多变量分析，并指出临床病理特征与复发有关：

　　野生型 EGFR NSCLC：更高分期;淋巴血管侵犯。

　　EGFR 阳性 NSCLC：较高分期;非腺泡和非鳞状腺癌亚型;亚肺叶切除术;阳性切缘;淋巴血管侵犯。

　　他们还发现，“[a] 辅助放射治疗与多变量而非单变量分析中的复发相关，可能是因为数量少……接受辅助铂双药化疗和辅助放疗与单变量分析中的复发相关……[但]……不是对多变量分析很重要，可能是由于对阶段进行了调整。”

　　D'Avella 和 Bodor 指出，作者使用“与组织病理学信息相结合的全外显子组和转录组测序数据”对 85 名 EGFR 阳性 NSCLC 患者进行了探索性分析，并确定“RHPN2、CTNNB1 和微乳头亚型的改变是与复发风险增加相关，而 RB1 缺失与风险降低相关。”

　　他们还指出，在 ADAURA 之后，许多患者在切除后立即接受此类测试，因此“全基因组测序可能是一种可行的策略，并且很容易适应未来评估此类早期癌症患者的分子风险特征。”

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