KRAS G12C 抑制剂成为 NSCLC 的焦点

　　胸腔肿瘤学家 Gregory J. Riely 医学博士在第16届纽约肺癌年会的演讲中说，治疗KRASG12C 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)的直接抑制剂时代已经到来。

　　多年来，研究人员认为KRAS是一个“不可成药”的目标，但 Sang Min Lim 博士及其同事在 2013 年开发了索托拉西布，专门针对KRASG12C。大约 13% 的肺癌患者携带这种突变，在高达 3% 的结直肠癌和其他实体瘤患者中也发现了这种突变。1

　　2021 年 5 月，FDA 加速批准了索托拉西布(Lumakras)，一种 RAS GTPase 家族抑制剂，用于KRASG12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的成人患者，这些患者既往接受过至少 1 次全身治疗。Ferdinandos Skoulidis 医学博士、博士及其同事于 2021 年 6 月在《新英格兰医学杂志》上发表了 CodeBreaK 100 2 期试验 (NCT03600883) 的数据。

　　研究结果表明，在接受免疫疗法和/或化学疗法治疗后进展的KRASG12C 突变 NSCLC患者中，索托拉西的客观缓解率 (ORR) 为 36%(95% CI，28%-45%)。治疗的中位反应持续时间 (DOR) 为 10 个月，58% 的患者经历了 6 个月或更长时间的 DOR。2

　　中位无进展生存期 (PFS) 为 6.8 个月，中位总生存期 (OS) 为 12.5 个月。

　　“该研究最令人印象深刻的发现是反应的持久性和深度，应该指出的是，4 名患者 [3.2%] 实现了完全反应，”该大学胸部/头颈部肿瘤内科助理教授 Skoulidis德克萨斯州 MD 安德森癌症中心的博士在 2021 年 8 月对OncLive®表示。“报告的总体疾病控制率 [DCR] 为 80.6%，中位无进展生存期 [PFS] 为 6.8 个月，中位 OS 为 12.5 个月，进一步支持索托拉西在这个经过大量预处理的患者群体中的活性，似乎优于多西他赛或多西他赛和雷莫芦单抗的历史数据。”

　　研究人员在试验中招募了 126 名患者，其中 124 名在基线时根据 RECIST 标准具有可集中评估的病变。符合条件的患者需要具有KRASG12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC，根据肿瘤活检的中心测试进行评估。患者必须在先前的标准治疗中取得进展，并排除那些有活动性脑转移的患者。

　　患者被分配到 960 mg 口服索托拉西直到疾病进展。在长达 48 周的时间内每 6 周进行一次放射线扫描，然后每 12 周进行一次。

　　该试验的主要终点是盲法独立中央审查符合 RECIST v1.1 标准的 ORR，关键次要终点包括 DOR、DCR、恢复时间、PFS、OS 和安全性。

　　28 名 (22.2%) 患者经历了需要调整剂量的治疗相关不良反应 (TRAE)，9 名 (7.1%) 患者因 TRAE 停止治疗。

　　有 20 个 (15.9%) 5 级 AE，但研究人员得出结论认为没有一个与治疗相关。研究人员记录了 26 次 3/4 级 AE，其中最常见的是 3 级丙氨酸转氨酶升高(n = 8)。

　　目前，研究人员正在正在进行的随机第 3 期 CodeBreak 200 试验 (NCT04303780) 中针对同一患者群体研究索托拉西与多西他赛。预计研究完成日期为 2026 年 4 月。

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　　索托拉西布是第一个获得 FDA 批准的KRAS抑制剂，但其他药物肯定会效仿。2021 年 6 月，FDA 授予阿达格拉西布(MRTX849)突破性治疗指定，作为先前全身治疗后KRASG12C 突变 NSCLC患者的潜在治疗选择。阿达格拉西布是一种共价抑制剂，可不可逆地选择性结合KRASG12C 处于非活性鸟苷二磷酸结合状态。该试剂已针对所需特性进行了优化，证明了对KRASG12C 突变的高选择性超过野生型和有利的 PK 特性，包括口服生物利用度、大约 24 小时的半衰期和广泛的组织分布。

　　Pasi A. Jänne 医学博士是 2021 年癌症治疗巨头®肺癌奖得主，领导了支持该指定的注册期 1/2 KRYSTAL-01 试验 (NCT03785249)。Riely 在 2021 年欧洲肺癌会议期间提交了最新的初步数据，证明当以 600 毫克每日两次的剂量给药时，阿达格拉西在 1/1b 期(n = 14)和 2 期诱导的 ORR 分别为 43% 和 45% (n = 51) 队列，分别。疾病控制率在 1/1b 期队列中为 100%，在 2 期队列中为 96%。4

　　5 级 TRAE 2 例，复发性肺炎 1 例，心力衰竭 1 例。30% 的患者出现 3/4 级 TRAE，最常见的是疲劳 (6%)、丙氨酸转氨酶升高 (5%) 和天冬氨酸转氨酶 (5%)。

　　迄今为止，KRASG12C 抑制剂主要被评估为单一疗法，但研究人员已开始评估这些药物的联合用药。在多臂 KRYSTAL-01 研究中，阿达格拉西布 正在与 pembrolizumab(Keytruda)、西妥昔单抗(Erbitux)和阿法替尼(Gilotrif)联合进行第一阶段研究。

　　索托拉西布正在与多种药物一起进行检查，包括用于KRASG12C 突变实体瘤的曲美替尼 (Mekinist) 和新型 PD-1 抑制剂 AMG 404、用于 NSCLC 的帕博利珠单抗和阿法替尼，以及用于晚期结直肠癌的曲美替尼加帕尼单抗 (Vectibix)。

　　GDC-6036 是一种被认为具有潜在抗肿瘤活性的新型KRASG12C 抑制剂，正在一项多臂 1/2 期研究 (NCT04449874) 中与厄洛替尼 (Tarceva) 和 atezolizumab (Tecentriq) 联合进行探索。研究人员还在评估该药物与贝伐单抗 (Avastin) 和 GRC-1971(一种 SHP2 小分子抑制剂)联合用于实体瘤患者的疗效;和西妥昔单抗治疗结直肠癌。

　　最后，JDQ443 也被认为具有潜在的抗肿瘤活性，正在评估作为单药治疗晚期实体瘤患者的治疗方法，与新型 SHP2 抑制剂 TNO155 联合使用;和抗 PD-1 抑制剂 spartalizumab (PDR001);以及与这两种药物的三联体 (NCT04699188)。

　　在选择与KRASG12C 抑制剂配对的药物时，Riely 推荐靶向对KRAS信号传导重要的通路、影响肿瘤生物学中重要的其他通路的通路以及非小细胞肺癌治疗的关键部分的药物。

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