克服耐药机制仍是 EGFR 突变 NSCLC 的前沿

　　虽然下一代 TKI，如奥希替尼 (Tagrisso)，有助于克服EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的耐药性，但更全面地了解耐药机制可能会导致克服对下一个耐药性的能力。根据 Roy S. Herbst 医学博士的说法，这些药物的产生也是如此。1

　　“每个有EGFR突变的人都会得到 EGFR 抑制剂，我们正在将它们转移到最早的环境中，”医学教授、药理学教授、胸癌中心主任和耶鲁大学癌症中心内科肿瘤学主任赫布斯特说和 Smilow 癌症医院，在第16 届纽约肺癌年度研讨会上表示，该计划由 Physicians' Education Resource®LLC 开发。“有多种耐药机制，个性化治疗和耐药可能会成为未来的常态。”

　　活检，无论是液体还是组织，仍然是EGFR突变疾病患者护理的重要组成部分，因为它可以帮助检测耐药性的作用机制。此外，Herbst 指出，类似的策略可能与克服其他癌基因驱动的肺癌对靶向治疗的耐药性有关。

       奥希替尼走在前列

　　EGFR TKIs 于 1990 年代开始研究，第一代药物如吉非替尼(易瑞沙)和厄洛替尼(特罗凯)。其次是第二代药物，如阿法替尼 (Gilotrif) 和达克替尼 (Vizimpro)，最后是第三代 EGFR TKI 奥希替尼。在 AURA2 2 期试验 (NCT02094261) 中，该药物在EGFRT790M 突变型 NSCLC患者中显示出活性，总缓解率 (ORR) 为 61%(95% CI，54%-68%)，疾病控制率 (DCR) 为 91%(95% CI，85%-94%)。2

　　然后是大型 3 期 FLAURA 试验 (NCT02296125)，该试验将该药物确立为美国和欧洲该患者群体一线治疗的护理标准。该研究招募了 18 岁或 18 岁以上、世界卫生组织 (WHO)体能状态为 0 或 1、外显子 19 缺失或L858R阳性且既往未接受过全身性抗癌或 EGFR TKI 治疗的患者。那些有稳定中枢神经系统 (CNS) 转移的人有资格参加。

　　患者每 6 周以 1:1 的比例随机接受奥希替尼或吉非替尼或厄洛替尼治疗，直至疾病发生客观进展。根据突变状态(外显子 19 缺失或L858R)和种族(亚洲或非亚洲)对患者进行分层，并允许在吉非替尼或厄洛替尼组中在中心确认进展和 T790M 后可以接受开放标签奥希替尼的患者进行交叉积极性。3

　　该研究的主要终点是研究者评估的无进展生存期 (PFS)，次要终点包括 ORR、反应持续时间 (DOR)、DCR、反应深度、总生存期、患者报告的结果和安全性。

　　结果显示，奥希替尼组的中位 PFS 为 18.9 个月(95% CI，15.2-21.4)，而吉非替尼或厄洛替尼组的中位 PFS 为 10.2 个月(95% CI，9.6-11.1)，这导致 FDA 在2018 年这一患者群体。此外，奥希替尼组的中位 OS 为 38.6 个月(95% CI，34.5-41.8)，而吉非替尼或厄洛替尼组的中位 OS 为 31.8 个月(95% CI，26.6-36.0)。

　　“对于所有不同的标志物——无论是性别、年龄、种族、吸烟史、CNS 转移、表现状态、突变类型——所有这些都支持奥希替尼，”赫布斯特说。“在毒性方面，使用 TKI 突变特异性的第三代药物，我们仍然会出现一些皮疹、腹泻和偶尔的间质性肺病 [ILD]。”

    “尽早采取最佳疗法”

　　Herbst表示，EGFR TKI 对EGFR突变晚期 NSCLC 患者的显着益处为在早期疾病患者中测试这些药物提供了理论依据。

　　手术和基于顺铂的辅助化疗是 II 期至 IIIa 期疾病患者以及部分 Ib 期疾病​​患者的推荐治疗策略。然而，这些治疗策略后的疾病复发率和死亡率在各个阶段仍然很高。同样，不同疾病阶段的EGFR突变流行率似乎相似。4

　　“如果 EGFR TKI 在可切除的环境中可用，与先进的环境相比，相似比例的患者可能能够受益，”赫布斯特说。

　　研究人员在第 3 期 ADAURA 试验 (NCT02511106) 中检验了这一假设，该试验在有或没有辅助化疗的完全切除的 Ib、II 和 IIIa 期 NSCLC 患者中检查了奥希替尼。该研究招募了 18 岁或以上的 WHO 体能状态为 0 或 1 并确认为外显子 19 缺失或L858R阳性的原发性非鳞状 NSCLC。如果术前未完成，则需要进行脑成像，以及切缘阴性的完整切除术。未接受辅助化疗的患者手术和随机分组之间的最大间隔为 10 周，接受辅助化疗的患者为 26 周。5

　　患者按疾病分期、EGFR突变状态和种族进行分层，并以 1:1 的比例随机接受每日奥希替尼或安慰剂。计划的治疗持续时间为 3 年，治疗一直持续到复发、完成或停药。

　　该研究的主要终点是 II/IIIa 期患者的无病生存期 (DFS)，次要终点包括总体人群中的 DFS、2、3、4 和 5 年的 DFS、OS、安全性和健康相关的生活质量。

　　结果表明，奥希替尼改善了 II/IIIa 期疾病患者的 DFS，中位 DFS 未达到(NR;95% CI，38.8–不可计算 [NC])，而安慰剂组为 19.6 个月(95% CI，16.6-24.5) .此外，奥希替尼组与安慰剂组 27.5 个月(95% CI，22.0-35.0)相比，总体人群(95% CI，NC–NC)未达到中位 DFS。

　　当按阶段分解时，奥希替尼组的 2 年 DFS 率为 87%(95% CI，77%-93%)，Ib 期疾病​​患者为 91%(95% CI，82%-95 %) 为 II 期疾病患者，88% (95% CI, 79%-94%) 为 IIIa 期疾病患者，相比之下为 73% (95% CI, 62%-81%)、56% (95 % CI，45%-65%)和 32%(95% CI，23%-42%)。

　　Herbst 说，对于参加本研究的患者，研究治疗之外的其他考虑因素包括局部复发与远处复发、疾病复发部位，包括 CNS 转移的发生率、后续治疗和生活质量。

　　对于已切除 NSCLC 的患者，复发类型是关键考虑因素，因为局部与远处复发对术后结果有影响。例如，与远距离复发相比，局部/区域发生与更长的复发后生存期相关。6,7此外，由于 CNS 是接受 EGFR TKI 的 EGFR 突变型 NSCLC 患者的常见转移部位，因此预防 CNS 复发是一个未得到满足的重要需求。8

　　在 ADAURA 试验中，奥希替尼组 11% 的患者出现疾病进展或死亡，而安慰剂组为 46%。此外，大多数在奥希替尼组出现复发的患者出现局部/区域复发，其中 38% 出现转移性复发，而安慰剂组为 61%。奥希替尼和安慰剂组中最常见的复发部位包括肺(分别为 6% 和 18%)、淋巴结(分别为 3% 和 14%)和 CNS(分别为 1% 和 10%)。

       下一步？瞄准阻力

　　目前，有几项正在进行的试验进一步研究奥希替尼，例如 3 期 NeoADAURA (NCT04351555) 试验和 3 期 LAURA 试验 (NCT03521154)，以及其他研究联合策略和其他 EGFR TKI 的研究。然而，赫布斯特说，未来最大的研究领域之一将是针对这些药物的耐药机制。

　　第一代和第二代 TKI 获得性耐药的机制包括药物靶点的二次突变、旁路信号通路的激活、下游通路的突变以及肿瘤的表型变化。9

　　对于具有EGFR突变并接受第一代或第二代 EGFR TKI 的TKI 初治患者，医生将在进展时进行活检以确定患者是否为 T790M 阳性，在这种情况下，患者将继续进行奥希替尼。Herbst 表示，在使用 osimertinib 取得进展后，可能会推荐进行临床试验。对于重复活检后 T790M 阴性的患者，也建议进行临床试验，以及最初接受奥希替尼治疗后出现耐药性的患者。

　　大多数(30%-40%)二线奥希替尼耐药机制尚不清楚。已知机制包括获得性EGFR突变(10%-26%)、获得性扩增(5%-50%)、转化(4%-15%)、获得性细胞周期基因改变(12%)、获得性致癌融合(3%- 10%) 和获得性MAPK-PI3K突变 (2%-10%)。

　　同样，对一线奥希替尼的耐药机制在很大程度上是未知的(40%-50%)。已知机制包括获得性EGFR突变(6%-10%)、获得性扩增(8%-17%)、转化(15%)、获得性细胞周期基因改变(10%)、获得性致癌融合(1%-8%)和获得性MAPK-PI3K突变 (13%%-14%)。

　　然而，克服这些机制的策略仍不清楚。

　　“患者将接受液体活检或重复肿瘤活检，我们会弄清楚他们有什么突变，也许我们会知道应该下架哪种药物，或者使用哪种药物组合，”赫布斯特说。“我很少会对这些患者使用免疫疗法，尽管如果真的无事可做，我们很少会这样做。”

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