英菲格拉替尼（Infigratinib） 代表 FGFR2+ 胆管癌的新选择，因为努力转向针对其他 FGFR 改变

　　根据医学博士 Sameek Roychowdhury 的说法，英菲格拉替尼(Truseltiq) 代表了先前接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者的一种强有力的选择，这些患者的肿瘤具有FGFR2融合或重排，他补充说，下一步的研究将侧重于进一步利用观察到的活性，并更好地了解FGFR途径中的其他改变，以开发针对稀有子集的其他靶向选择。

　　一项多中心、开放标签、单臂、2 期研究 (NCT02150967) 的结果显示，在 10.6 个月(范围，6.2-15.6)的中位随访中，FGFR 抑制剂 英菲格拉替尼的客观缓解率为 23.1% (95% CI 15.6%-32.2%)，1 例确认完全缓解，24 例部分缓解 (PR)。1试验结果支持2021 年 5 月 FDA 批准英菲格拉替尼用于先前治疗过的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。2

　　“在FGFR中将会有更多新的基因改变[要检查]。我们现在正在研究一个，”Roychowdhury 说。“因此，将会有更多的患者 [超越] 患有胆管癌、[患有] 其他癌症类型的患者，他们有其他机制来激活 FGFR [通路] 并可以从 FGFR 抑制剂中获益。”

　　我们了解到，大约 15% 的肝内胆管癌患者会有FGFR2基因重排，有时也称为融合。一些公司过去7年已经开发和研究FGFR抑制剂，这是对于患者的小分子抑制剂FGFR-改变癌症。多年来，[这些药物已在]所有实体瘤[作为]第一阶段试验的一部分进行了研究。

　　然后，针对胆管癌和尿路上皮癌进行了以疾病为重点的临床试验。我们已经看到了几种药物批准，第一个 [是] 厄洛替尼 [Balversa] 用于 [患有FGFR改变的] 尿路上皮癌 [患者]，然后是 培米替尼 [Pemazyre]，它在 [患有] 携带FGFR2[改变] 的胆管癌患者中进行了检查。最近，我们看到数据变得成熟并 [支持] FDA 批准英菲格拉替尼用于 [患者]FGFR2阳性胆管癌。

　　我们看到许多患者可以从 [英菲格拉替尼] 中受益。我们已经看到了 FGFR 激酶抑制剂类别所独有的安全性特征。我们很高兴现在能够为FGFR阳性胆管癌患者提供这些药物。

　　[这些进步] 还更加强调早期诊断这些患者的必要性，以确保他们接受足够的基因检测，以发现胆管癌中的FGFR改变。除了 FGFR [抑制剂]，这些患者还可以从其他靶向治疗中受益。因此，对胆管癌进行全面的基因检测很重要。

　　关于胆管癌的一个重要 [智慧] 珍珠是，很多时候，它可能表现为 [如] 分化差的癌症，因此，病理学家不会 [诊断患者患有] 胆管癌。然而，很多时候，胆管癌就是这样：分化差。具有较大优势肝脏肿块、少量肝脏病变、CA 19-9 升高且无胰腺病变的临床表现是胆管癌。我们希望确保这些患者接受基因检测，以便我们做出[正确]诊断并为他们提供适当的治疗。

       具体转向检查英菲格拉替尼​​​​​​​的关键 2 期试验，这项研究的目的是什么，发现了什么？

　　该研究旨在识别患有FGFR改变的癌症的患者。大多数患者有FGFR2改变。这是一项单臂、开放标签研究，所有患者均接受英菲格拉替尼治疗。我们特别关注总体反应率和疾病控制率 [使用该药物实现]。

　　看到我们的许多患者[从该药物中受益]，一些[实现]稳定的疾病和少数[实现] PR 的患者数量较少，我们印象非常深刻。有趣的是，即使是稳定的疾病也可以非常持久。我有一些患有顽固性疾病的患者，在某些情况下，他们比那些获得 PR [治疗] 的患者表现更好或寿命更长。他们的反应深度不一定能预测他们的总体生存率。现在，我们很高兴看到患者在临床试验之外也从 [这种药物] 中受益。

       先前接受的治疗线数是否对使用该药物产生的益处有影响？

　　研究中的患者必须至少接受过 1 种先前的治疗，这通常是一些[类型]基于铂或吉西他滨的化疗，这是胆管癌的标准治疗。一些患者可能已经接受了多达 3 或 4 线治疗。

　　遵循肿瘤学实践的原则，[接收] 的治疗线数可以预测某人接受更多治疗的能力。当然，更多的治疗线会使[患者]更难受益和耐受治疗。然而，好消息是，即使患者之前接受过多种治疗，仍然可以从英菲格拉替尼或 [其他] FGFR 抑制剂中获益，所以我们很幸运地看到了这一点。

       对英菲格拉替尼​​​​​​​的反应时间有何了解？

　　[需要注意]的重要细微差别之一是有时对治疗的反应可能很慢。治疗 2 个月后，我们通常会考虑将新的 CAT 扫描作为临床试验或标准做法的一部分。[然而，] 到 2 个月，我们可能不会看到太多变化。通过等待更长时间，[例如] 4 或 6 个月，我们可能会开始看到响应的缓慢变化。它可能不符合 PR 的标准，但我们确实看到 [英菲格拉替尼在胆管癌患者中的反应缓慢]，这可能与FGFR阳性肝癌的生物学有关。

       代理的安全概况如何？您的同事在使用这种药物时应该注意什么？

　　许多患者经历了类似的毒性[与其他 FGFR 抑制剂所见的毒性]。FGFR 抑制剂所经历的一些独特的不良反应 [AE] 包括高磷血症，这是一种预期的靶向效应，因为该药物抑制FGFR2，但它也抑制FGFR1和FGFR3。人们认为FGFR1 会影响身体对磷的管理，因此我们看到并预计磷酸盐水平会升高。我们建议使用磷酸盐结合剂来控制 [这种效应]。

　　在这项研究中，我们 [也看到] 低磷血症患者，其中 [磷酸盐水平] 低;这是一种 AE [可能由过度使用] 磷酸盐结合剂导致，这会降低磷酸盐 [水平]。不用担心，可以通过调节磷结合剂轻松解决。其他一些[经历过]该类药物的独特 AE 包括粘膜炎、干眼症和甲沟炎，即指甲的脆性和触痛。这些是可以通过减少剂量来控制的慢性累积性 AE。

　　不幸的是，其中一些 AE 并没有完全消失，但它们不会危及生命。[这些毒性] 确实对生活质量有相当大的影响，但有时我们很高兴能够控制肝癌 18 个月和一些指甲损伤 [可以忍受]。也许我们会[继续]了解更多[随着我们获得更多经验]。这些是第一个 [靶向]FGFR 的药物。我们正在[持续]学习[更有效]管理这些AE。如果我们进一步学习和研究 [它们]，也许我们将能够减少其中一些 [毒性]。

       您能否在实践中扩展这些 AE 的管理方式？其中一些，例如眼毒性，是否需要多学科护理？

　　我们确实希望看到一些眼睛毒性，例如干眼症。我们可以看到视网膜后面有液体或肿胀。建议定期与眼科医生进行检查以帮助观察这些 AE。其中一些 [这些毒性] 不会伴随 [可见] 症状，因此 [患者] 可能在视网膜后面有液体，这可能 [无法观察到] 与预期的视力模糊相反。其中许多可以通过减少剂量来管理。降低这些剂量的阈值是一个好主意，这样我们就可以最大限度地减少一些毒性。但是，建议对今天批准 [使用] 的大多数 FGFR 抑制剂进行定期眼科检查。

       FDA 批准英菲格拉替尼​​​​​​​对胆管癌治疗范式有何影响？关于指示应该理解什么？

　　为我们的胆管癌患者提供更多选择总是一件好事。我们已经在这方面两者的出现在药物开发的增长FGFR-积极胆管癌以及与其他癌症FGFR阳性。我们还在了解FGFR中可以激活FGFR信号的遗传变化。

　　最近发表在Cancer Discovery 上的一篇论文[研究了] 作为 FGFR 细胞外结构域一部分的一些突变，我有几名具有类似突变的患者对 FGFR 抑制剂有反应。这些 [子集] 未包含在有关尿路上皮癌或胆管癌的 FDA 标签中。因此，对我们来说，看到这些患者并让他们进行临床试验以收集 [必要的] 数据 [关于这些药物的益处] 对我们来说很重要。

　　我们有更多关于FGFR遗传学的知识，我们有更多的患者可以从[这些抑制剂]中受益，幸运的是，许多新公司正在进入这个领域。[牢记] 癌症进展的患者，我们现在已经对超过 15 种获得性突变进行了编目，这些突变可以使癌症对这些第一代 FGFR 药物产生耐药性。在这个游戏中帮助我们开发更好药物的人越多，我们的患者就会[拥有]更好的[结果]。市场上健康的竞争对我们所有人都有好处——患者、医生和整个领域。我们很高兴看到人们对 FGFR 药物开发产生了浓厚的兴趣。

       关于该代理的后续步骤，您是否预见它会进入一线设置？现在还在调查中吗？

　　目前正在进行多项针对胆管癌的临床试验，这些试验正在研究吉西他滨和铂类化疗与 FGFR 抑制剂的比较。我们期待看到[那些努力深入了解]我们应该首先使用哪种[治疗]的读数。

　　这个想法的另一个转折是我们是否应该同时考虑化疗和激酶抑制剂，或者我们是否应该以循环方式考虑它们，因此交替治疗作为预防耐药性和潜在限制累积毒性量的一种方式从一种[方法]或另一种。如果您在化疗和靶向抑制剂之间来回循环，您可以尝试限制一些累积毒性，例如血细胞减少症和 FGFR 抑制剂带来的其他 [AE]。在接下来的几年里，这些都是非常令人兴奋的[探索领域]。

       关于这项研究，您有什么要带回家的信息？

　　首先，除了FGFR2之外，我们确实知道 FGFR 受体还有其他激活性改变，如FGFR1和FGFR3，这不仅限于融合。每当您看到肝脏癌症患者并看到与FGFR相关的东西时，[重要] 问问自己这是否是驱动突变。

　　在接下来的几年里，我们希望看到这些接受标准治疗 FGFR 抑制剂(例如英菲格拉替尼或 pemigatinib)的患者中的一些被转诊到三级医疗中心，因为我们有许多 FGFR 抑制剂处于第二一代。我们需要让这些患者参与这些临床试验。我们需要更好的选择;[这些患者]最终会经历癌症的进展。

　　[因为这是]一种罕见的癌症，[有资格]进行此类研究的患者人数很少。因此，我们需要每个人的帮助，让患者参与这些新的临床试验，以便我们能够将更多的治疗 [进入医疗设备，并提供更好的] 标准护理 [针对这一人群的方法]。

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