Nivolumab 联合舒尼替尼或帕唑帕尼在早期 RCC 试验中证明毒性太大

　　根据一个阶段的结果，免疫检查点抑制剂纳武单抗 (Opdivo) 与酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼 (Sutent) 或帕唑帕尼 (Votrient) 联合治疗晚期或转移性肾细胞癌 (RCC) 时显示出剂量限制性毒性I 平行队列剂量递增试验。然而，这两种组合都显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤活性。

　　“在纳武单抗中加入标准剂量的舒尼替尼或帕唑帕尼导致高级别毒性的发生率很高，限制了这两种联合方案的未来发展，”由卡罗莱纳州莱文癌症研究所的医学博士阿西姆·阿明 (Asim Amin) 领导的作者写道。系统，在癌症免疫治疗杂志上。“虽然对反应没有不利影响并且总生存 (OS) 结果值得注意，但研究结果表明，基于免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的联合方案的成功可能取决于仔细选择抗血管生成成分和剂量。 ”

　　在 CheckMate 016 一项多中心、开放标签研究中，晚期 RCC 患者被分配接受纳武单抗联合舒尼替尼或纳武单抗联合帕唑帕尼。有两个阶段：确定最大耐受剂量 (MTD) 的升级阶段，以探索组合的安全性和耐受性，以及计划的扩展阶段，以获得额外的安全性信息。

　　晚期 RCC 患者以每 3 周 2 mg/kg 的起始剂量接受纳武单抗，并计划增加至每 3 周 5 mg/kg。患者还接受舒尼替尼(50 毫克/天，4 周/2 周停药)或帕唑帕尼(800 毫克/天)直至疾病进展或出现不可接受的毒性。安全性和耐受性是主要终点。次要终点包括客观缓解率 (ORR)、缓解持续时间和 PFS，所有这些均由研究人员使用 RECIST v1.1 标准进行评估。

　　舒尼替尼组招募了 33 名患者，其中 19 名未接受过治疗;这支队伍得以推进到扩张阶段。中位随访时间为 50.0 个月。在该组的 33 名患者中，7 名患者在 2 mg/kg nivolumab 剂量下完成了剂量递增阶段，而 26 名患者在 5 mg/kg 剂量下被包括在内。

　　舒尼替尼组中有 14 名患者 (42.4%) 接受了≥1 次的既往全身治疗，扩展组中有 19 名患者 (57.6%) 未接受过治疗。在该组中，18 名患者 (55%) 至少减少了一次舒尼替尼的剂量，21 名患者 (64%) 出现了至少一次纳武单抗剂量延迟。

　　帕唑帕尼组招募了 20 名患者，所有患者都接受了≥1 次的既往全身治疗。该组中约三分之一的患者 (35%，n = 7) 需要至少减少 1 次帕唑帕尼的剂量，11 名患者 (55%) 至少有 1 次纳武单抗剂量延迟。由于预先指定的剂量限制性毒性标准，研究人员没有将该组扩展到超过初始纳武单抗剂量。其中，3 名患者天冬氨酸转氨酶和转氨酶 (ALT/AST) 升高，1 名患者疲劳。

　　两组中的每位患者都经历了任何级别的治疗相关不良事件 (100%)。其中，舒尼替尼组 27 名患者 (82%) 出现 3/4 级治疗相关 AE，导致 13 名患者 (39%) 停药，而帕唑帕尼组 14 名患者 (70%) 出现 3/4 级/ 4 次治疗相关 AE 和 25% 的停药率(n = 5)。

　　在舒尼替尼组患者中，最常见的任何级别治疗相关 AE 是疲劳 (84.8%)、腹泻 (63.6%)、味觉障碍 (63.6%) 和恶心 (57.6%)。高血压 (18.2%)、ALT 升高 (18.2%)、AST 升高 (9.1%)、腹泻 (9.1%) 和疲劳 (9.1%) 是最常见的 3 级或 4 级治疗相关 AE。

　　同样，帕唑帕尼患者最常见的任何级别治疗相关 AE 也是疲劳 (60%)、腹泻 (60%)、味觉障碍 (50%) 和恶心 (75%)。同样，最常见的 3 级或 4 级治疗相关 AE 是高血压 (10.0%)、ALT 升高 (20%)、AST 升高 (20%)、腹泻 (20%) 和疲劳 (15%)。

　　在舒尼替尼组中，ORR 为 55% (18/33)，中位 PFS 为 12.7 个月。没有达到中位 OS。中位随访时间为 50.0 个月。在帕唑帕尼组中，ORR 为 45% (9/20)，中位 PFS 为 7.2 个月。中位 OS 为 27.9 个月。

　　舒尼替尼组的反应持续，中位反应持续时间为 60.2 周(范围，37.1??未达到)。截至 2017 年数据截止时，该组 18 名应答者中有 4 名 (22.2%) 有持续缓解。值得注意的是，18 名应答者中有 8 名 (44.4%) 在治疗中断后持续≥6 个月的缓解。

　　在帕唑帕尼队列中，反应持续时间的中位反应持续时间为 30.1 周(范围，12.1??174.1)。

　　Amin 等人指出了 CheckMate 016 中的几个局限性。“这项研究仅用于评估整体安全性和耐受性，以确定在这种情况下每种联合方案的 MTD 和推荐的 II 期剂量，”他们写道。

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