肺癌突变的众多进步中的第一个

　　美国食品和药物管理局 (FDA) 最近批准的药物正在为患有非小细胞肺癌 (NSCLC) 和 EGFR 外显子 20 插入突变的患者提供专门针对这些突变的前两种治疗方法。

　　“EGFR 是经典的驱动突变之一，”纽约哥伦比亚大学欧文医学中心胸部肿瘤内科服务临床主任 Catherine Ann Shu 博士在接受 CURE®采访时解释说。“当患者听说有 EGFR 突变时，它通常与奥西替尼(Tagrisso) 或劳拉替尼(Lorbrena) 等药物有关……而这些患者往往在这些治疗中表现良好，反应率非常高。... 但不幸的是，还有另一种类型的 EGFR 突变。大多数人并没有真正意识到它，但它被称为外显子 20 插入。那些 EGFR 外显子 20 插入的患者通常对经典药物没有反应。”

　　85% 的肺癌病例中存在 EGFR 突变。其中，大约 10% 是外显子 20 插入。“因为它更稀有，所以人们对它的探索并不多，”舒说。“而且它比其他 EGFR 突变更具异质性。其他 EGFR 突变往往是外显子 19 缺失和 L858R，这是非常标准的事情。外显子 20 的插入可以是各种插入或重复，因此它们看起来并不完全相同。有时，患者和提供者更难以确切知道发生了什么。”

　　波士顿 Dana-Farber 癌症研究所的转化胸部医学肿瘤学家、哈佛医学院的医学教授 Pasi A. Jänne 博士指出，最容易将外显子 20 视为发生在特定部分的突变的集合基因的外显子 20 部分。他还说，有数据表明这种突变在亚裔中更为常见，可能是由于尚未彻底研究的遗传贡献。

       大批准

　　Jänne 表示，对于患有 EGFR 外显子 20 突变的肺癌患者，标准治疗是化疗。“直到最近，所有已被批准用于治疗更常见的 EGFR 突变类型的疗法都对这一肺癌亚群无效;因此，人们对尝试开发对肺癌的 EGFR 外显子 20 子集有效的特定疗法产生了极大的兴趣，”他补充道。

　　重点是“直到最近”，Jänne 指出，FDA 于 2021 年 5 月批准了 Rybrevant(amivantamabvmjw)作为该患者亚群的首个靶向治疗。在导致批准的研究中，81 名 NSCLC 患者和 EGFR 外显子 20铂类化疗后疾病进展的插入突变参与。用 Rybrevant 治疗后，患者的总体反应率(完全缓解的患者)

　　或对治疗的部分反应)为 40%。所有患者的中位反应持续时间(肿瘤对治疗没有生长或扩散的反应时间)为 11.1 个月，而 63% 的患者对治疗有至少六个月的反应。

　　“反应率可能高于化疗，但请记住，这些反应率发生在接受过化疗的患者身上，”导致该药物获得批准的研究的主要作者舒解释说。“这是铂后化疗。

　　一般而言，我们看到每一线治疗的反应率都在下降。仔细想想，这40%已经是在化疗进展之后，所以真的很不错。”

　　该药物的常见副作用包括皮疹、手指甲或脚趾甲周围的皮肤感染、恶心、疲劳、口腔溃疡、咳嗽、便秘和呕吐。Shu 补充说，还有一种与输液相关的反应，通常在第一次给药时表现为呼吸急促、脸红或恶心。它可以通过降低剂量和开出预先用药来控制。

　　根据 Shu 的说法，需要注意的一个因素是药物周围的时间安排，即静脉输液。“日程安排比吃药更痛苦，”她说。“您必须进行输液，(并且)第一次输液要在两天内分开。

　　你必须在第一天和第二天继续，因为我们试图慢慢地做，以防止与输液相关的反应，然后你必须在第八天再次进来，也就是接下来的一周。你必须在第 15 天再次进来。

　　最初几周是每周一次，然后每隔一周就会出去一次。它甚至比一些化学疗法更需要时间，但如果你能看到过去......利大于弊。”

       做两个

　　在 FDA 对该患者亚群的第一个靶向治疗批准后，多米诺骨牌迅速陷入第二个。2021年9月，Exkivity(mobocertinib)被批准用于治疗接受铂类化疗后疾病进展的EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC。

　　在这项研究中，研究人员观察到总体反应率为 28%，中位反应持续时间为 17.5 个月。中位总生存期(从治疗到癌症患者仍然存活的时间)为 24 个月，而无进展生存期(治疗期间和治疗后癌症患者没有进展的时间)为 7.3 个月。

　　“对于(Exkivity)而言，副作用特征略有不同(与 Rybrevant 相比)。这是更多的胃肠 (GI) 副作用。还有更多的腹泻类型的副作用，有一些皮疹，但它不像胃肠道副作用那样显着。它们分为两类：皮肤副作用和胃肠道副作用。而且，通过适当的管理和减少剂量，两者都是可以控制的，”Jänne 解释说，他是导致该药物获得批准的研究的主要作者。

　　更具体地说，常见的副作用包括腹泻、皮疹、恶心、口腔炎(口腔发炎和疼痛)、呕吐、食欲下降、甲沟炎(指甲周围的感染)、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。

　　根据 Jänne 的说法，进一步研究针对该患者亚群的疗法的下一步包括将新批准的药物视为单一疗法或联合疗法。“有一些临床试验来观察——与化疗联合——(Rybrevant)是否会比化疗作为初始疗法更好。作为单一药物，(Exkivity)是否会比化疗作为这部分个体的初始治疗更好，”他说。“典型的范例是，您在采用先前的护理标准进行后续治疗时会获得批准。然后下一个问题是：这是替代或增加护理标准的代理吗?但为个人提供这些选择是令人兴奋的。几个月前我们还没有这些，我们希望(这两个批准是第一个)将来会有很多。”

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