在 ER+/HER2- 乳腺癌中，与单独使用氟维司群相比，维奈托克加氟维司群并没有改善结果

　　对于先前接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的局部晚期或转移性雌激素受体 (ER) 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者，与单独使用氟维司群相比，维奈托克 (Venclexta) 加氟维司群 (Faslodex) 并未带来更好的结果，根据 VERONICA 2 期试验 (NCT03584009) 的结果，该试验在 2021 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上发表。

　　在中位随访 9.9 个月时，维奈托克/fulvestrant 的临床受益率 (CBR) 为 11.8% (95% CI, 4.44%-23.87%) 与 13.7% (95% CI, 5.7%-26.26%)单独使用氟维司群，转化为 -1.96% 的风险差异(95% CI，-16.86%-12.94%)。

　　“对 VERONICA 的初步分析显示，大部分患者是内分泌难治的。维奈托克添加到氟维司群中并没有改善 CBR 或无进展生存期 [PFS]，[也没有] 总生存期 [OS] 有利于 [组合]，”主要研究作者 Geoffrey J. Lindeman，医学博士，干细胞联合负责人沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所的癌症部门在数据的虚拟演示中说。

　　尽管 CDK4/6 抑制剂和化疗联合使用已成为转移性 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者的标准一线治疗，但疾病进展是不可避免的。

　　BCL-2 是一种促存活蛋白，在大多数原发性和复发性 ER 阳性乳腺癌中过度表达。BCL-2 抑制剂维奈托克在内分泌初治、ER 阳性、BCL-2 阳性转移性乳腺癌患者中显示出有希望的活性。

　　为此，研究人员评估了在进展性 ER 阳性、HER2 阴性疾病患者中向氟维司群添加 BCL-2 抑制剂的活性。

　　资格标准规定，18 岁或以上的女性必须患有局部晚期或转移性 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌，在没有化疗的局部晚期或转移性环境中接受 2 线或更少的治疗，接受 CDK4 /6 抑制剂在入组前至少 8 周，并且有可测量的疾病。

　　在第 1 个周期的第 1 天和第 15 天以及此后每个 28 天周期的第 1 天，将患者按 1:1 随机分配至 800 mg 口服、每日维奈托克(n = 51)加 500 mg 肌肉注射氟维司群或单独使用氟维司群(n = 52 )。治疗一直持续到疾病进展、不可接受的毒性、撤回同意、死亡或预定的研究结束。

　　CBR，定义为总完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 和至少 24 周后疾病稳定率，作为研究的主要终点。次要终点包括 PFS、OS、客观缓解率 (ORR)——定义为总 CR 和 PR 率——以及缓解持续时间 (DOR)。

　　其他终点包括安全性和耐受性、生物标志物分析、药代动力学和患者报告的结果。

　　主要分析于 2020 年 8 月 5 日进行，更新分析于 2021 年 4 月进行。

　　关于基线人口统计学，维奈托克组的中位年龄为 58 岁，而单独氟维司群组为 59.5 岁。大约一半的患者在两组中的 ECOG 体能状态均为 0，分别为 54.9% 和 59.6%。此外，在两组中，大多数患者都是白人(分别为 78.4% 和 88.5%)，具有导管组织学(分别为 78.4% 和 65.4%)，至少有 1 个内脏转移病灶(分别为 92.2% 和 82.7%)和 1 种转移性内分泌治疗(分别为 80.4% 和 82.7%)。

　　所有患者都曾接受过维奈托克和单独氟维司群的内分泌治疗，而大约一半接受过辅助化疗(分别为 58.8% 和 51.9%)，不到四分之一接受过新辅助化疗(23.5% 对 13.5%，分别)。

　　在转移性环境中接受 CDK4/6 抑制剂既往治疗的中位持续时间在 venetoclax 组中为 15 个月，而在氟维司群单独组中为 16.5 个月，帕博西尼(Ibrance;分别为 56.9% 和 75%)和瑞博西尼 (Kisqali;分别为 43.1% 和 25%)。

　　关于 BCL-2 状态，与低表达(分别为 35.3% 和 34.6%)相比，在维奈托克和氟维司群单药组中高表达(分别为 64.7% 和 65.4%)的患者更多。

　　维奈托克和氟维司群单药组的生物标志物状态分别表明PIK3CA(39.6% 对 30.4%)、ESR1(43.8% 对 41.3%)、TP53(47.9% 对 34.8%)和RB1( 18.8% 对 8.7%)基因。

　　其他结果表明，维奈托克组的 ORR 为 3.9%，而单独使用氟维司群组的 ORR 为 5.9%，并且由所有 PR 组成。

　　维奈托克组的中位 PFS 为 2.69 个月(95% CI，1.94-3.71)，而单独氟维司群组为 1.94 个月(95% CI，1.84-3.55)(HR，0.94;95% CI，0.61-1.45;P= .7853)。6 个月 PFS 率分别为 12.3% 和 18.8%。

　　OS 数据在主要分析时并不成熟，但不支持 venetoclax 组。维奈托克组的中位 OS 为 16.76 个月(95% CI，10.12-不可评估 [NE])，而氟维司群单药组的 NE(95% CI，16-NE)(HR，2.56;95% CI，1.11) -5.89;P= .0218)。更新的分析显示了可比的结果，数字上较低的风险比为 1.85(95% CI，1.01-3.39)。

　　值得注意的是，无论 BCL-2 表达如何，在手臂之间观察到相似的 CBR 和 PFS。

　　然而，在探索性分析中报告了PIK3CA野生型亚组的CBR 和 PFS 增加。在这里，维奈托克 组(n = 29)的 CBR 为 20.7%，而单独使用氟维司群组(n = 31)的 CBR 为 9.7%。中位 PFS 分别为 3.71 个月(95% CI，1.94-4.53)和 1.87(95% CI，1.74-3.55)(HR，0.66;95% CI，0.38-1.17;P= .1549)。

　　与氟维司群单药相比，维奈托克组报告的死亡人数更多，主要是因为在最后一剂研究治疗后至少 28 天出现疾病进展。更新的分析报告了类似的趋势。

　　该组合的安全性与已知的单独每种药物的安全性一致，没有发现新的信号。

　　维奈托克组 94% 的患者报告了至少 1 种不良反应 (AE)，而氟维司群单药组的患者为 76.5%。分别在 26% 和 11.8% 的患者中报告了 3 级或 4 级 AE。严重 AE 分别发生在 8% 和 2% 的患者中。一例导致死亡的尿脓毒症病例发生在 venetoclax 组，但与研究药物无关。

　　导致停药的治疗相关 AE 发生在维奈托克 组中 8% 的患者中，而在单独氟维司群组中为 0% 的患者。导致剂量调整或中断的 AE 分别发生在 44% 和 2% 的患者中。

　　维奈托克组最常见的 3 或 4 级 AE 包括疲劳 (6%)、中性粒细胞减少 (12%)、淋巴细胞减少 (4%) 和呼吸困难 (4%)，而 3 或 4 级疲劳的发生率为 2%。氟维司群单臂。

　　“目前尚不清楚 BCL-2 抑制剂在内分泌治疗反应性、CDK4/6 抑制剂初治环境中是否有效，”Lindeman 总结道。

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