阿卡替尼方案可改善初治 CLL 患者的 PFS

　　根据 III 期 ELEVATE 的结果，与 obinutuzumab (Gazyva) 加苯丁酸氮芥相比，在未经治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中，单药治疗和联合使用阿卡布替尼 (Calquence) 显着提高了无进展生存期 (PFS) -TN 试验在 2019 年 ASH 年会上提出。

　　在中位随访 28.3 个月时，与 obinutuzumab/苯丁酸氮芥相比，BTK 抑制剂与 obinutuzumab 的组合使疾病进展或死亡的风险降低了 90%(HR，0.10;95% CI，0.06-0.17;P<.0001)。当用作单一疗法时，阿卡替尼在 PFS 方面也显示出统计学上显着的益处(HR，0.20;95% CI，0.13-0.30;P<.0001)。

　　“阿卡替尼 已在初治和复发/难治性患者中证明了疗效和一致的安全性，现在已成为 CLL 患者的批准治疗选择，”主要研究作者、医学博士、医学博士 Jeff P. Sharman 说。威拉米特谷癌症研究所和美国肿瘤学网络血液学研究医学主任，在会议期间的演讲中。

　　“阿卡替尼是一种选择性更强的 BTK 抑制剂，与依鲁替尼相比，体外脱靶激酶抑制更少，安全性良好，促使这一评估作为有或没有 obinutuzumab 的一线治疗，”他补充道。

　　在随机、多中心、开放标签、III 期 ELEVATE-TN (ACE-CL-007) 试验中，研究人员在 535 名未接受过治疗的患者中评估了单独使用阿卡布替尼或与奥比妥珠单抗联合使用苯丁酸氮芥/奥比妥珠单抗的安全性和有效性与 CLL。

　　患者以 1:1:1 的比例随机分为 3 个组：苯丁酸氮芥加 obinutuzumab(n = 177);每天两次 100 mg阿卡替尼与 obinutuzumab 联用，直至疾病进展或出现不可接受的毒性(n = 179);或单药阿卡布替尼 100 mg 每天两次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性(n = 179)。患者按 17p 缺失状态、ECOG 体能状态 0 到 1 或 2 以及地理区域进行分层。

　　在独立审查委员会 (IRC) 确认疾病进展后，允许从 obinutuzumab/苯丁酸氮芥组交叉;因此，这些患者未包括在 2019 年 ASH 年会期间提交的 PFS 数据中。

　　在阿卡替尼/obinutuzumab、单独阿卡替尼和obinutuzumab/苯丁酸氮芥组中，治疗中止率分别为20.7%、20.1%和18.1%。患者停止治疗的最常见原因是不良事件 (AE)，分别发生在 11.2%、8.9% 和 14.1% 的患者中。阿卡替尼联合治疗组报告了 2 例死亡，阿卡替尼单药治疗组报告了 3 例死亡，化学免疫治疗组报告了 1 例死亡。阿卡布替尼组的中位治疗持续时间为 27.7 个月，苯丁酸氮芥/奥比妥珠单抗组为 5.6 个月，79.3% 的患者仍在继续治疗。

　　主要终点是根据 IRC 评估，阿卡替尼/obinutuzumab 组与苯丁酸氮芥/obinutuzumab 组相比的 PFS。次要终点包括单独使用阿卡布替尼组与苯丁酸氮芥/奥比妥珠单抗组的 IRC 评估 PFS，以及客观缓解率 (ORR)、下次治疗时间、总生存期 (OS) 和安全性。

　　IRC 评估结果显示，与苯丁酸氮芥/奥比妥珠单抗的 22.6 个月(95% CI，20.2-27.6)相比，阿卡替尼组均未达到中位 PFS。阿卡替尼/obinutuzumab、阿卡替尼单药和化学免疫疗法的 2 年 PFS 率分别为 93%、87% 和 47%。

　　发现 IRC 评估的阿卡替尼方案的 PFS 益处在预先指定的亚组中是一致的，无论高危疾病特征如何。

　　“与最近的几项研究相比，在未突变和突变的 IGHV 亚组中，与对照相比，阿卡替尼/obinutuzumab 联合治疗产生了总体 PFS 益处，”Sharman 解释说。

　　OS 有利于阿卡替尼/obinutuzumab 组(HR，0.47;95% CI，0.21-1.06;P = .0577)和单药阿卡替尼组(HR，0.60;95% CI，0.28-1.27;P = .1556 );然而，没有发现这种益处具有统计学意义。阿卡替尼/obinutuzumab、单独阿卡替尼和化学免疫疗法的估计2年OS率分别为95%、95%和92%。

　　随机接受化学免疫治疗的患者中有 31% 出现了疾病进展，而该亚组中有 82% 的患者交叉接受单独的 BTK 抑制剂治疗。

　　“尽管在 obinutuzumab/苯丁酸氮芥组中疾病进展发生交叉，阿卡替尼/obinutuzumab 和阿卡替尼单药治疗的死亡人数较少，但需要更长时间的随访来检测 OS 的差异，”沙曼说。

　　此外，IRC 评估的 ORR 为 93.9%(95% CI，89.3-96.5)，阿卡替尼/obinutuzumab 为 78.5%(95% CI，71.6-89.9)，化学免疫治疗为 78.5%(95% CI，71.6-89.9)(P <.0001)具有统计学意义。阿卡替尼组合 ORR 包括 13% 的完全缓解 (CR) 率和 81% 的部分缓解 (PR) 率;2% 的患者病情稳定 (SD)。

　　在单药阿卡布替尼组中，ORR 为 85.5%(95% CI，79.6-89.9)，CR 率为 1%，PR 率为 85%，SD 率为 5%;根据沙曼的说法，与苯丁酸氮芥/奥比妥珠单抗 ORR 相比，这种差异没有统计学意义。obinutuzumab/苯丁酸氮芥组包括 5% 的 CR 率、74% 的 PR 率和 9% 的 SD 率。

　　阿卡替尼/obinutuzumab 和单药阿卡替尼组中最常见的所有级别 AE(≥15%)是头痛(分别为 39.9% 和 36.9%)、腹泻(38.8% 对 34.6%)、中性粒细胞减少(31.5% 对 10.6%) %)、疲劳(28.1% vs 18.4%)、挫伤(23.6% vs 15.1%)、关节痛(21.9% vs 15.6%)、咳嗽(21.9% vs 18.4%)、上呼吸道感染(21.3% vs 18.4%)、恶心(20.2% 对 22.3%)和头晕(18.0% 对 11.7%)。与阿卡替尼/obinutuzumab (29.8%) 和单独的阿卡替尼(9.5%) 相比，obinutuzumab/苯丁酸氮芥 (41.4%) 的≥3 级中性粒细胞减少症最高。

　　阿卡替尼/obinutuzumab、阿卡替尼和 obinutuzumab/苯丁酸氮芥最常见 (≥2%) 的严重 AE 是肺炎(分别为 6.7% vs 2.8% vs 1.8%)、输液相关事件(2.2% vs 0% vs 1.2%) 、贫血(1.7% vs 2.2% vs 0%)、发热性中性粒细胞减少(1.7% vs 1.1% vs 4.1%)和肿瘤溶解综合征(0.6% vs 0% vs 4.7%)。沙曼说，这些事件与之前确定的此类药物的安全性一致。

　　特定 AE 对阿卡替尼具有临床意义。在 6 名 (3.4%) 接受阿卡替尼/obinutuzumab 的患者中观察到任何级别的心房颤动，其中 1 名≥3 级。在阿卡替尼组中观察到 7 例房颤。高血压、出血、感染和第二原发恶性肿瘤(不包括非黑色素瘤皮肤癌)也是 BTK 抑制剂感兴趣的 AE。

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